VITAMINA D IN DERMATOLOGIA

Cos’è la vitamina D?

Per vitamina D si intende un complesso di almeno sette vitamine liposolubili, preziose per l’organismo, tra cui la vitamina D1 (lumisterolo ed ergocalciferolo in parti uguali), la vitamina D2 (ergocalciferolo), la vitamina D3 (colecalciferolo), la vitamina D4 (diidroergocalciferolo), la vitamina D5 (sitocalciferolo), la vitamina D6 (poriferasta tetraenolo) e la vitamina D7 (provitamina D). La maggior parte di essa viene prodotta dalla pelle attraverso l’esposizione al sole ma può essere in parte assimilata anche attraverso l’alimentazione, sebbene solo pochi alimenti ne contengano una quantità rilevante in forma biodisponibile (es. olio di fegato di merluzzo, pesce, tuorlo d’uovo).

La vitamina D è utile in dermatologia sia nelle persone con pelle secca che con pelle grassa

Moltissime cellule del corpo umano possiedono i recettori per la vitamina D e questo è indice della grande importanza che riveste questo pro ormone nella regolazione di tantissime attività cellulari. Sulla pelle è presente il più importante precursore della vitamina D noto come vitamina D7 o provitamina D. Le cellule che compongono l’epidermide (es. cheratinociti) e il derma (es. fibroblasti) possiedono milioni di recettori per la vitamina D in forma attiva (calcitriolo). Dal momento che questi recettori per il calcitriolo sono presenti all’interno di tutte le cellule cutanee (es. cheratinociti, melanociti, cellule di Langerhans, fibroblasti, sebociti, linfociti, macrofagi, cellule endoteliali, follicoli piliferi, etc) la pelle è un importante target di questo importante ormone naturale. Durante le ore diurne infatti la pelle fabbrica vitamina D non solo per il resto del corpo ma anche per sé stessa. Alcune manifestazioni cutanee di riscontro più o meno frequente in dermatologia (per esempio acne, eczema nummulare, dermatite seborroica, dermatite atopica, psoriasi, vulvodinia, etc) migliorano con l’esposizione al sole grazie anche alla maggior quantità di vitamina D a disposizione dei tessuti cutanei. Oltre che con l’esposizione al sole, alcune di queste manifestazioni cutanee migliorano anche con l’esposizione a sorgenti artificiali di raggi ultravioletti (es. lampade abbronzanti, solarium, fototerapia) perché queste onde elettromagnetiche sono in grado di attivare la produzione di vitamina. In dermatologia si ricorre a volte all’uso della vitamina D per uso sistemico (es. integratori di vitamina D in compresse, sciroppo, gocce o fiale). Altre volte si preferisce utilizzare la vitamina D per uso topico (es. crema, gel oleoso, unguento, schiuma, mousse, spray), sotto forma di analoghi della vitamina D (per esempio calcipotriolo, tacalcitolo, calcitriolo, etc) o in affiancamento a farmaci (per esempio schiuma cutanea a base di calcipotriene e betametasone). All’interno dei cheratinociti il calcitriolo aumenta rapidamente i livelli intracellulari di calcio. Una volta entrata all’interno della cellula, la vitamina D si lega al suo recettore citoplasmatico provocandone la fosforilazione e la migrazione all’interno del nucleo, dove viene attivata la trascrizione di geni responsabili della differenziazione e della proliferazione cellulare (Calcitriol Sensitive Target Genes). La vitamina D può essere utile sia nei pazienti con pelle secca (es. dermatite atopica, eczema, psoriasi) e sia nei pazienti con pelle grassa (es. acne, dermatite seborroica). La vitamina D ha un’azione immunomodulante (toll like receptors) e antinfiammatoria (interleuchine) e può essere utile anche nei pazienti già in trattamento con farmaci a base di cortisone. Malattie dermatologiche particolarmente estese in termini di superficie cutanea interessata (es. psoriasi, vitiligine, dermatite atopica, etc) possono talora richiedere un supplemento orale di vitamina D se le condizioni cliniche lo richiedono. Inoltre questa sostanza regolerebbe il rilascio di istamina e prostaglandine dai mastociti, con un possibile impiego futuro in affiancamento ai farmaci utilizzati per il trattamento di alcune forme di orticaria.

Alimenti con vitamina D di origine vegetale e animale

Dove si trova la vitamina D nel cibo? In Natura, la fonte più preziosa di vitamina D resta la graduale e corretta esposizione al sole. Tuttavia ci sono alimenti che contengono vitamina D sia di origine vegetale (es. funghi porcini, funghi chiodini, funghi shiitake, soja, latte di soja, latte di riso, verdure a foglia scura, cereali, muesli) che di origine animale (es. olio di fegato di merluzzo, sgombro, salmone, pesce spada, tonno, uova, ricotta). I funghi rappresentano un’ottima fonte alimentare di vitamina D, anche se la vitamina D di origine vegetale (vitamina D2) sembra avere minor attività rispetto alla vitamina D di origine animale (vitamina D3). La vitamina D3 vegetale può essere invece ottenuta da alcuni licheni, organismi derivanti dalla simbiosi tra un fungo (alcuni micobionti come ascomiceti e basidiomiceti) e un organismo autotrofo (alcuni fotobionti come un’alga o un cianobatterio). La vitamina D topica o sistemica va impiegata limitatamente al periodo indicato al momento della visita dal proprio dermatologo, per evitare eventuali effetti indesiderati da sovradosaggio.

A che serve la vitamina D?

La vitamina D serve principalmente alla regolazione del riassorbimento di calcio a livello intestinale, renale e osseo. La presenza di recettori per la vitamina D nella maggior parte dei tessuti del corpo umano (es. cute, cervello, intestino, osso, paratiroidi, ipofisi, gonadi, pancreas, mammella, muscoli, tessuto adiposo, etc), rendono questa vitamina utile nella regolazione di tantissime funzioni fisiologiche. La vitamina D ha un’attività antinfiammatoria cortison-like grazie ai suoi effetti sulla riduzione di alcune citochine proinfiammatorie tra cui interleuchina 2, interleuchina 6, interleuchina 17, interleuchina 21 e sull’aumento dei livelli di citochine antinfiammatorie (per esempio interleuchina 10). L’azione immunostimolante della vitamina D è invece legata soprattutto alla sua attività sulle cellule NK (natural killer), sulla produzione di interferone γ e del fattore di necrosi tumorale (TNFα). La vitamina D modula inoltre l’attività dei recettori vanilloidi TRPV6.

Carenza di vitamina D e sintomi associati

La fonte più preziosa di vitamina D è rappresentata dall’esposizione graduale alla luce solare, secondo buon senso e seguendo le indicazioni del proprio dermatologo, in base al proprio fototipo, con le opportune precauzioni, evitando eritema solare e scottature. A volte sentiamo dire: «il Sole è “malato”». Se non fosse per il Sole ci saremmo già estinti, anzi, probabilmente non saremmo mai nati. Più che il sole, a essere cambiati rispetto al secolo scorso sono stati i nostri usi e costumi. Un tempo si trascorreva molto più tempo al sole, ma si dava anche il tempo alla pelle di produrre una discreta quantità di melanina. Oggi, dopo un anno di ufficio, si passa in maniera brusca alla settimana di vacanza “all inclusive” dalla quale non si può certo tornare non abbronzati. Nei casi limite non si dà nemmeno il tempo alla pelle di riadattare le sue difese (la produzione di una quantità adeguata di melanina richiede qualche giorno). In condizioni fisiologiche, non è il sole che va evitato, ma le scottature solari. Per quanto riguarda la produzione di vitamina D occorre ricordare che essa non viene prodotta unicamente quando si è distesi a prendere il sole sulla spiaggia. Anzi, una quota considerevole di vitamina D viene prodotta dall’esposizione involontaria al sole (es. durante una passeggiata primaverile all’aperto). L’esposizione al sole attraverso la vetrata della finestra non è utile ai fini della produzione di vitamina D in quanto il vetro blocca la componente UVB dei raggi ultravioletti). In questi ultimi anni stiamo purtroppo sostituendo il piacere di una passeggiata nel parco con la luce artificiale dei centri commerciali. L’importanza della vitamina D era stata intuita già dalla medicina popolare. Chi ha qualche anno in più ricorderà l’odore sgradevole dell’olio di fegato di merluzzo che le mamme davano ai bambini. In effetti l’olio di fegato di merluzzo è tra i pochi alimenti a contenere una quantità discreta di vitamina D, ma a parte l’odore sgradevole, resta pur sempre un derivato animale. In farmacia esistono integratori alimentari di vitamina D (es. gocce, sciroppo, compresse, capsule, fiale) non sgradevoli perché privi di oli di pesce. La forma migliore di vitamina D è quella che l’essere umano è in grado di fabbricare da solo, con una corretta esposizione al sole. Quando a volte diciamo che le scottature solari sono nocive alla pelle, c’è sempre il rischio che il messaggio possa essere distorto. È verissimo che occorre evitare le scottature solari, e per questo occorre esporsi al sole seguendo i consigli del proprio dermatologo e ricorrendo al buon senso. Peraltro la pelle fa di tutto per indicarci che abbiamo preso troppo sole (es. eritema, prurito, bruciore, etc). L’uso delle moderne creme con fattore di protezione può abbassare il rischio di ustioni solari, pur consentendo una discreta pigmentazione cutanea (abbronzatura) e una fisiologica produzione di vitamina D. Il fattore di protezione solare deve servire a evitare scottature ma non deve essere altissimo. In presenza di importanti segni o sintomi da carenza di vitamina D si utilizzano fino a 1000 UI al giorno in età pediatrica e fino a 2000 UI al giorno negli adulti, limitatamente al periodo consigliato dal proprio medico al momento della visita. Il rachitismo è uno dei possibili sintomi di carenza di vitamina D ed è riconoscibile oltre che dagli esami radiologici ed ematochimici anche mediante esame obiettivo (es. solco di Harrison, caviglia rachitica, rosario rachitico, etc). Tra le principali cause di carenza di vitamina D rientrano la ridotta esposizione al sole (es. per motivi di fotodermatite), eventuali problemi di malassorbimento (es. celiachia, morbo di Crohn, fibrosi cistica, bypass gastrico, farmaci, etc), il sovrappeso, la resistenza alla vitamina D, l’insufficienza epatica e l’insufficienza renale cronica. Solitamente si parla di insufficienza di vitamina D quando i livelli sierici di 25-idrossivitamina D sono compresi tra 20 e 30 ng/ml e di vera e propria carenza di vitamina D quando questi sono addirittura inferiori a 20 ng/ml. Gli individui maggiormente a rischio di carenza di vitamina D sono soprattutto gli anziani e gli obesi.

Fotobiologia cutanea e fotosintesi di vitamina D attraverso la pelle

La vitamina D è nota come vitamina solare in quanto prodotta dalla pelle quando viene esposta al sole. L’epidermide degli esseri viventi (sia animali che vegetali) contiene un grasso noto come provitamina D, che una volta esposto ai raggi ultravioletti UVB dà origine per fotolisi alla previtamina D, un precursore della vitamina D. Secondo la classificazione standard ISO-21348 i raggi ultravioletti corti UVB hanno una lunghezza d’onda compresa tra 280 e 315 nm. Essi rompono il legame chimico di uno degli anelli ciclici della provitamina D, trasformando quest’ultima in un poliene a catena aperta (previtamina D). Sul piano filogenetico gli esseri viventi hanno acquisito questa capacità di produrre vitamina D dall’esposizione al sole già da svariati milioni di anni. La vitamina D2 è sintetizzata per esposizione alla luce ultravioletta dell’ergosterolo, sostanza presente sulla superficie esterna di lieviti e piante e nota pertanto come provitamina D vegetale). La vitamina D3 è invece prodotta per esposizione alla luce solare del 7-deidrocolesterolo (nota come provitamina D animale o vitamina D7), presente nell’epidermide degli animali, soprattutto nella lanolina del manto peloso. Le persone con pelle scura possono richiedere un tempo di esposizione maggiore per produrre vitamina D rispetto alle persone con pelle chiara. Per essere biologicamente attiva la previtamina D prodotta a livello cutaneo deve essere prima idrossilata dal fegato in 25-idrossivitamina D (a opera dell’enzima CYP2R1) e poi idrossilata dal rene in 1,25-diidrossivitamina D (a opera dell’enzima CYP27B1). Negli adulti l’esposizione dell’intera superficie corporea a una quantità di UVB relativa alla minima dose eritemigena dell’individuo permette la produzione di almeno 10000 UI di vitamina D. L’esposizione al sole deve essere sempre cauta e graduale per evitare eritemi e ustioni solari.

La vitamina D è un ormone steroideo

Sul piano metabolico la vitamina D può essere considerata un pro ormone secosteroideo e serve soprattutto alla regolazione dell’omeostasi di calcio e fosforo. Nel sangue essa circola legata alla proteina DBP (Vitamin-D Binding Protein). Quando al momento della visita il medico ritiene opportuno integrare la vitamina D, essa può essere somministrata sia con dosi giornaliere per via orale (es. 400 UI al giorno per due mesi) che con dosi urto per via orale o intramuscolare (es. bolo da 50000 UI in unica somministrazione da ripetere eventualmente a intervalli secondo le disposizioni del proprio medico). Alcuni integratori alimentari di vitamina D possono contenere anche altre sostanze (es. vitamina E, polifenoli, etc). I deltanoidi sono invece composti di sintesi utilizzati in medicina e noti come analoghi della vitamina D. La vitamina D è un ormone steroideo in quanto è prodotta a partire dal colesterolo proprio come il cortisone, e con quest’ultimo condivide l’azione antinfiammatoria, riducendo l’azione di note molecole proinfiammatorie (tra cui ossido nitrico e TNF alfa). È uno dei motivi per cui molte dermatiti che normalmente beneficiano del cortisone di sintesi (per esempio alopecia areata, psoriasi, dermatite seborroica, dermatite atopica, lichen planus) migliorano spontaneamente in estate, cioè nei mesi in cui la vitamina D è prodotta spontaneamente al sole. Sono le stesse dermatiti che migliorano con la fototerapia, in quanto i raggi UV emessi delle lampade, tra le tante azioni utili “forzano” in maniera artificiale la pelle a produrre vitamina D, questo potente antinfiammatorio naturale. Nella pelle ad esempio, la vitamina D modula l’attività dell’enzima arginasi 1 (ARG1) che a sua volta regola una serie di proteine antinfiammatorie, tanto che in uno studio l’assunzione di vitamina D è risultata utile anche in seguito a un’ustione solare simulata con sorgenti irradiative artificiali. L’attività dell’enzima arginasi 1, ad esempio, è molto elevata nelle chiazze di psoriasi. Pur avendo la vitamina D un’azione antinfiammatoria in comune con quella svolta dal cortisone, da questo si differenzia perché mentre il cortisone ha un’azione immunosoppressiva, la vitamina D migliora le difese immunitarie stimolando la produzione di peptidi antimicrobici come le catelicidine e le β defensine. Inoltre, tra le tante attività la vitamina D stimola l’autofagia nei macrofagi (meccanismo noto come autofagocitosi), neutralizza la formazione di radicali liberi dell’ossigeno, e promuove l’attività delle cellule natural killer e dei linfociti B e T (difese immunitarie).

Vitamina D in gravidanza e allattamento

In gravidanza è importante che i livelli di vitamina D siano adeguati (da 30 a 100 ng/ml). La forma attiva di questa vitamina (calcitriolo) non attraversa la placenta, mentre la forma depositata nelle scorte (calcifediolo) assicura al feto una quantità adeguata di vitamina D. Il latte materno rappresenta la più importante fonte di vitamina D per il neonato, insieme a una cauta esposizione al sole. Durante il terzo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento aumenta la richiesta fetale di calcio, e in alcuni casi selezionati, il medico può suggerire un integratore di vitamina D se le condizioni cliniche lo richiedono.

Storia della vitamina D

Nel 1882 il medico francese Armand Trousseau riportò l’effetto benefico di alcuni alimenti (es. olio di fegato di merluzzo) nel prevenire l’insorgenza del rachitismo. Il fattore antirachitico da lui ipotizzato fu distinto dalla vitamina A e isolato nel 1920 dal biochimico americano Elmer Verner McCollum che lo chiamò vitamina D. Il 20 marzo 1923 i patologi Harry Goldblatt e Katharine Marjorie Soames pubblicarono uno studio con il quale dimostrarono che quando si espone la pelle al sole, il 7-deidrocolesterolo in essa contenuto viene attivato dai raggi ultravioletti per formare un composto avente la stessa azione della vitamina D isolata qualche anno prima da Mc Collum. La vitamina D1 fu ottenuta nel 1929 per irradiazione dell’ergosterolo, ma la metà del composto così ottenuto conteneva una frazione inattiva oggi nota come lumisterolo. Nel 1930 il premio Nobel per la Chimica Adolf Otto Reinhold Windaus definì la formula della vitamina D, in tutti i singoli passaggi dal colesterolo al colecalciferolo (previtamina D3). La formula dell’ergosterolo (previtamina D2) fu definita dallo stesso Windaus nel 1932, appena la isolò dalla vitamina D1 separandola dal lumisterolo, frazione inattiva della vitamina D. Nel 1974 il biochimico americano Hector DeLuca fu tra i primi a intuire il prezioso ruolo di pro ormone di questa vitamina descrivendola con il nome di ormone D. Il recettore della vitamina D fu identificato nel 1975 dal ricercatore americano Mark Haussler. In uno studio del 2020 è stato proposto il possibile impiego della vitamina D intralesionale come immunoterapia intralesionale per il trattamento di alcuni tipi di verruche.

Meccanismo d’azione della vitamina D

Il gene del recettore per la vitamina D è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12, regione 13 banda 14 (posizione 12q13-14), area adiacente al gene per l’enzima 1α idrossilasi (12q13.3). Esso codifica per una proteina citoplasmatica di 427 aminoacidi che regola l’omeostasi del calcio attraverso la sintesi di proteine coinvolte nel suo trasporto e nel suo utilizzo. Una volta a contatto con la forma attiva della vitamina D questo recettore migra all’interno del nucleo cellulare ed è in grado di interagire con il DNA in migliaia di siti (Vitamin D responsive elements) regolando così l’espressione genica, la trascrizione del DNA e la sintesi proteica. La produzione di vitamina D da parte della pelle esposta al sole può essere considerato l’esempio più elementare di epigenetica poiché un’informazione ambientale è tradotta in una risposta biologica riflessa che coinvolge la trascrizione genica. Da questo punto di vista sarebbero almeno 3000 i geni regolati dalla vitamina D.

Esami del sangue, analisi e dosaggio della vitamina D

Attraverso un comune prelievo di sangue è possibile avere una stima delle scorte di vitamina D dell’organismo (dosaggio della 25-idrossivitamina D nota anche come calcifediolo) e della quantità di vitamina D attiva (dosaggio della 1,25-diidrossivitamina D nota anche come calcitriolo). In condizioni ordinarie i livelli di 25-idrossivitamina D si aggirano tra i 30 e i 100 ng/ml. Valori inferiori sono osservabili in individui che per svariati motivi si espongono poco al sole (es. fototipo I e II). Essa viene solitamente richiesta quando ci sono bassi livelli ematici di calcio o altri segni e sintomi da carenza di vitamina D. In laboratorio può essere effettuato anche un dosaggio della 1,25-diidrossivitamina D (calcitriolo) solitamente bassa nei pazienti con insufficienza renale e alta in altre condizioni (es. sarcoidosi, iperparatiroidismo, etc). Il dosaggio della 1,25-diidrossivitamina D è richiesto in dermatologia quando il paziente psoriasico è in trattamento da molto tempo con analoghi della vitamina D per uso topico (es. calcitriolo), mentre per avere una stima complessiva dei livelli di questa vitamina nel sangue è solitamente già sufficiente il dosaggio della sola 25-idrossivitamina D. Il rapporto tra calcitriolo e calcifediolo può essere considerato un indicatore di efficienza dell’attività enzimatica della vitamina D idrossilasi. Il dosaggio della vitamina D può essere effettuato insieme al dosaggio del calcio, del fosforo, del magnesio e del paratormone e degli ormoni tiroidei.

Eccesso di vitamina D

In condizioni ordinarie, sia l’alimentazione che l’esposizione al sole difficilmente fanno superare i livelli ottimali di vitamina D (es. 30-100 ng/ml). Anche l’uso di integratori alimentari di vitamina D è raramente associato, in condizioni ordinarie, a livelli eccessivi di vitamina D nel sangue. In presenza di livelli elevati di vitamina D l’attività dell’enzima idrossilasi viene ridotta a tal punto da preservare i livelli di questa vitamina in un range fisiologico. Tuttavia ci sono situazioni che possono far aumentare tali livelli oltre la soglia fisiologica. Alcuni farmaci (es. diuretici tiazidici, digossina, alcuni antiepilettici) possono talora interferire con la produzione di vitamina D.