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Dermatologo Dott. Del Sorbo

LA SARCOIDOSI È ANCHE NOTA CON IL NOME MALATTIA DI BESNIER BOECK SHAUMANN

a cura del Dermatologo Dott. Del Sorbo
SALERNO - SCAFATI

La sarcoidosi o malattia di Besnier Boeck Shaumann è una malattia multisistemica caratterizzata dalla comparsa di granulomi epitelioidi non caseificanti negli organi in cui è presente il sistema istiocitario. Si tratta di una malattia non frequente, di difficile diagnosi e alla certezza diagnostica si giunge quasi sempre con l’esame istologico. La sarcoidosi polmonare o mediastinica è la forma più frequente della malattia e spesso evolve senza interessare la cute. L’interessamento broncopolmonare può dar luogo nelle forme croniche a ingrossamento dei linfonodi mediastinici, fibrosi, dispnea e insufficienza respiratoria di tipo restrittivo. La sarcoidosi interessa più spesso il sesso femminile con un picco di incidenza intorno ai 40 anni. La sarcoidosi giovanile interessa la fascia di età compresa tra i 10 e i 15 anni, mentre al di sotto di tale età si parla di sarcoidosi pediatrica, evento fortunatamente raro, analogamente alla sarcoidosi dell’età avanzata. Nella razza africana è più frequente rispetto alla razza bianca e in estremo oriente è molto rara. La malattia può colpire qualsiasi organo, ma si localizza soprattutto in alcuni distretti (es. ossa, linfonodi, apparato respiratorio) mentre le manifestazioni cutanee si osservano solo in una parte dei casi. A volte però le manifestazioni dermatologiche possono costituire l’unica espressione della malattia.

STORIA DELLA SARCOIDOSI: I primi studi sulla malattia risalgono al 1877 e furono compiuti dal patologo inglese Jonathan Hutchinson. Ma per la prima trattazione completa della sarcoidosi, bisogna attendere il 1889, quando il dermatologo francese Ernest Henri Besnier descrive accuratamente la sarcoidosi cutanea del viso coniando il termine di lupus pernio. Il termine pernio richiamava evidentemente l’eritema pernio (i cosiddetti geloni) a causa dell’apparente somiglianza delle chiazze sarcoidosiche, mentre il termine lupus serviva a indicare l’aspetto istologico della sarcoidosi simile a quello riscontrato nella tubercolosi cutanea (detta anche lupus volgare). Nel 1892 il medico francese Henri Tenneson descrisse il quadro istologico della sarcoidosi, caratterizzato da cellule epitelioidi disposte in modo molto caratteristico. Nel 1899 il dermatologo norvegese Cæsar Peter Møller Boeck classificò la sarcoidosi in 3 tipi (sarcoidosi a piccoli noduli, sarcoidosi a grossi noduli e sarcoidosi infiltrante) denominando la malattia come lupoide miliare benigna, ritenendola quindi benigna e meno grave rispetto alla tubercolosi cutanea (lupus volgare), a cui somiglia istologicamente. Solo nel 1904 Kiebrich correlò le manifestazioni ossee a quelle cutanee del lupus pernio descritto da Besnier. Nel 1906 il dermatologo francese Ferdinand Jean Darier e il neuropatologo svizzero Gustave Roussy descrissero la forma sottocutanea della malattia. Nel 1914 il dermatologo svedese Jörgen Nilsen Shaumann inquadrò tutte le manifestazioni di sarcoidosi descritte fino ad allora, in un’unica malattia multisistemica chiamata linfogranulomatosi benigna o semplicemente sarcoidosi. Il termine sarcoide fu invece coniato dal dermatologo ungherese Moriz Kohn Kaposi per descrivere la somiglianza di queste formazioni con i sarcomi e la sarcoidosi veniva pertanto anche indicata come sarcoide di Boeck. Nel 1920, il chirurgo tedesco Adolph Otto Jüngling descrive le alterazioni ossee a livello delle dita come osteite tubercolare cistica multipla. Nel 1981, il dermatologo americano Irwin Merton Braverman, descrive la sarcoidosi ittiosiforme.

SARCOIDOSI A PICCOLI NODULI: le manifestazioni cliniche (sarcoidi) si localizzano prevalentemente al viso, al tronco e agli arti, hanno il diametro di qualche millimetro e un colorito rosa giallastro. Raramente si localizza agli arti inferiori.

SARCOIDOSI A GRANDI NODULI: le manifestazioni cliniche hanno dimensioni maggiori (circa 6 – 10 millimetri), sono dure al tatto e talora alla loro scomparsa potrebbero far seguito cicatrici. Si tratta della forma più frequente di sarcoidosi.

SARCOIDOSI DERMOIPODERMICA: alla palpazione si apprezza una formazione di consistenza pastosa, localizzata soprattutto a livello delle estremità (naso, orecchie, dita, etc) ed è l’unica forma che ancora oggi viene denominata con l’antico nome di lupus pernio. L’angiolupoide di Brocq Pautrier fu descritto per la prima volta nel 1913 dalle dermatologhe francesi Louis Anne Jean Brocq e Lucien Marie Pautrier. Si localizza sulle superfici laterali del naso ed ha anch’esso una consistenza pastosa al tatto e un colorito rosa giallastro, solcato da teleangectasie. Il colorito diventa più marcato se vi si poggia sopra un vetrino (vitropressione o diascopia) analogamente a quanto avviene per la tubercolosi cutanea. Alla dermatoscopia delle lesioni eritematose (infiammoscopia) si possono osservare teleangectasie a decorso irregolare e aree giallo arancio (orange spots), più o meno simili a quelle osservabili nell’amiloidosi e nella necrobiosi lipoidica. La dermatoscopia, si rivela particolarmente utile quando la sarcoidosi cutanea insorge su un cheloide (infiammoscopia).

Esistono anche varianti diffuse di sarcoidosi (es. sarcoidosi eritrodermica) e forme a localizzazione palmo plantare. Tra le varianti di sarcoidosi meno frequenti ricordiamo la sarcoidosi post traumatica (su cicatrice), la sarcoidosi a placche, la sarcoidosi ulcerativa, la sarcoidosi papulo necrotica, la sarcoidosi alopecica, la sarcoidosi verrucosa, la sarcoidosi discromica, la sarcoidosi elefantiasica, la sarcoidosi dermatolitica, la sarcoidosi miliare (lipoide miliare benigna), la sarcoidosi circinata, la sarcoidosi nodulare e la sarcoidosi da corpo estraneo.

La SARCOIDOSI SOTTOCUTANEA: fu descritta nel 1906 da Darier e Roussy e si presenta con noduli non dolenti localizzati soprattutto a livello degli arti.

Nella sarcoidosi possono essere interessate anche le mucose (es. mucosa orale, nasale, congiuntiva, etc), le unghie (appaiono deformate e distrofiche) e i capelli (chiazze alopeciche in corrispondenza dei sarcoidi cutanei). Nelle aree interessate, unghie e follicoli piliferi, possono essere danneggiati in maniera irreversibile dalla malattia. L’onicodistrofia sarcoidosica è più frequente nei soggetti di colore. I linfonodi sono spesso interessati e si presentano ingranditi e di consistenza dura. Spesso sono interessati i linfonodi mediastinici, i retroperitoneali e gli ascellari, anche se può essere coinvolto qualsiasi distretto. La sarcoidosi cutanea può esordire anche come eritema nodoso, caratterizzato da chiazze rosse, calde, edematose, lucide e simmetriche, localizzate sulla superficie estensoria degli arti inferiori. Esso si osserva più frequentemente nelle donne in età fertile e si può associare alla gravidanza e all’allattamento (possibile ruolo favorente degli ormoni). L’eritema nodoso tende a regredire spontaneamente nel giro di 8 settimane circa. L’associazione tra eritema nodoso e adenomegalia mediastinica costituisce la cosiddetta sindrome di Löfgren, descritta nel 1946 dal medico svedese Sven Halvar Löfgren che può comprendere talora anche febbre, artralgia e splenomegalia.

La SARCOIDOSI GIOVANILE o sindrome di Blau (nota anche con i termini di sarcoidosi pediatrica, artrite sarcoide, granulomatosi sistemica giovanile e sarcoidosi familiare), è una rara sindrome autoinfiammatoria descritta nel 1990 dai genetisti americani Gregory Pastores, Virginia Michels, Gunnar Stickler, Daniel Su WP, Audrey Nelson e Dan Bovenmyer. Essa è caratterizzata da artrite, dermatite e uveite in età pediatrica. La sarcoidosi giovanile si associa a mutazioni genetiche a carico del gene CARD 15 situato sul cromosoma 16, che codifica per una proteina recettoriale intracellulare NOD2, specifica per molecole di origine batterica. Le manifestazioni cutanee più frequenti della sindrome di Blau, sono di tipo orticarioide e di tipo eritemato papuloso.

La sindrome di Heerfordt Waldenström (descritta la prima volta dall’oftalmologo danese Christian Frederik Heerfordt e dall’internista svedese Jan Gösta Waldenström) comprende invece lesioni oculari, ingrandimento della parotide, paralisi facciale e febbre (febbre uveo parotidea). La sindrome di Mikulicz interessa sia le ghiandole lacrimali che quelle salivari.

La sarcoidosi polmonare viene distinta in 5 stadi radiologici (Stadio 0 con radiografia toracica negativa - Stadio I con linfoadenopatia ilare - Stadio II con linfoadenopatia ilare e infiltrazione polmonare - Stadio III con Infiltrazione polmonare senza linfoadenopatia ilare - Stadio IV con fibrosi polmonare).

La sarcoidosi ossea va ricercata in tutti i distretti corporei e in particolare a livello di mani e piedi, per escludere una possibile osteite cistica di Perthes Jüngling. La sarcoidosi oculare può interessare la congiuntiva, l’uvea, l’iride e persino la retina. La consulenza oculistica pertanto è fondamentale.

Sebbene le forme più frequenti di sarcoidosi possano interessare polmone, linfonodi, apparato oculare e ossa, in teoria qualsiasi organo può essere interessato dalla malattia, cute compresa. Le manifestazioni cutanee però sono presenti solo in alcuni casi e quasi sempre è la biopsia cutanea a confermare la diagnosi. Si tratta di una patologia non particolarmente frequente in dermatologia, ma una volta diagnosticata, il medico richiede un checkup internistico completo (es. prove di funzionalità respiratoria, TAC ad alta risoluzione, fibrobroncoscopia con broncolavaggio alveolare ed esame bioptico, scintigrafia polmonare con Gallio 67, emogasanalisi, etc) e un approccio multidisciplinare (es. pneumologo, ortopedico, oculista, etc). Gli esami ematochimici non permettono di fare diagnosi, ma a volte possono mostrare alterazioni degne di nota (es. lieve anemia, lieve eosinofilia, linfopenia, ipercalcemia, ipercalciuria, aumento dell’enzima di conversione dell’angiotensina ACE, aumento della proteina C reattiva, VES, aptoglobina, fibrinogeno, immunoglobuline IgG, immunoglobuline IgM, fattore reumatoide, immunocomplessi circolanti, proteinuria, etc). In alcuni pazienti affetti da sarcoidosi, sono state riscontrate immunoglobuline IgG e IgA dirette contro l’ureasi del batterio helicobacter pylori, ma occorrono maggiori studi per dimostrare una possibile correlazione tra sarcoidosi e infezione da helicobacter pylori.

All’esame istologico si possono osservare i caratteristici granulomi sarcoidosici. Queste formazioni sono piccoli agglomerati di macrofagi modificati chiamati cellule epitelioidi CD68, circondati da un tipico collare di linfociti T CD4+. Un’altra caratteristica del granuloma è la presenza di cellule da corpo estraneo (dette anche cellule giganti tipo Langhans), che derivano dalla fusione tra più cellule epitelioidi. I linfociti T CD4+ che si trovano alla periferia del granuloma, nel momento in cui vengono a contatto con l’antigene, liberano speciali citochine (es. IL2, IL6, IL12, IL15, IL18, IFNγ, TNFα, TNFβ, etc) che reclutano mastociti, linfociti T CD4+ e altri macrofagi, alimentando così la formazione del granuloma sarcoidosico. Si possono osservare anche corpi di Schaumann (corpi inclusi che contengono calcio ed hanno attività fosfatasica). Altri tipi di corpi inclusi che si possono osservare in caso di sarcoidosi sono i corpi asteroidi e i corpi residui. Il granuloma sarcoideo è molto simile a quello che si riscontra nella sifilide, nella cheilite granulomatosa di Miescher e nella sindrome di Melkersson Rosenthal. Nella sarcoidosi vi sarebbe un difetto dell’immunità cellulo mediata (diminuzione dei linfociti CD4) mentre l’immunità umorale (anticorpi) risulta essere normale o addirittura aumentata. Infatti il test alla tubercolina, che dipende dall’immunità cellulo mediata è quasi sempre negativo. I linfociti CD4 (fenotipo T helper 1) vengono reclutati continuamente dal sangue (dove risultano diminuiti) nei tessuti interessati (in corrispondenza dei granulomi sarcoidosici), dove si accumulano, dando luogo in alcuni casi a una linfopenia periferica da consumo. Le cellule Th1 del sistema immunitario reagiscono in maniera abnorme nei confronti di un antigene endogeno o esogeno non ancora noto. Oggi si attribuisce molta importanza al ruolo di alcuni antigeni esogeni (es. micobatteri atipici, rickettsia helvetica, propionibacterium acnes, etc). L’associazione con propionibacterium acnes è stata descritta in giappone. Nella berilliosi cronica si può osservare un quadro istologico simile a quello che si riscontra nella sarcoidosi. Secondo recenti studi, si ritiene che la formazione dei granulomi sarcoidosici sia dovuta a una stimolazione cronica del sistema immunitario da parte di un antigene introdotto con la respirazione (infatti il coinvolgimento broncopolmonare è frequente). Altri studi invece confermano l’importanza di una predisposizione genetica alla sarcoidosi, come il cattivo funzionamento della proteina annessina 11 coinvolta nell’apoptosi e nei fenomeni infiammatori cronici in genere.

DECORSO CLINICO: La sarcoidosi cutanea, tende generalmente al miglioramento spontaneo, ma la risoluzione completa può richiedere talora molto tempo. I farmaci topici attualmente disponibili non consentono di ottenere benefici concreti. Quando interessa la cute, a parte l’inestetismo provocato delle chiazze, la sarcoidosi non crea particolari problemi e l’evoluzione della malattia dipende dalle possibili manifestazioni interne (es. ossee, polmonari, etc). Il cortisone utilizzato per brevi periodi e la crioterapia con azoto liquido, possono talora favorire la regressione, così come l’assunzione di antimalarici di sintesi sotto la guida del proprio medico. Sono allo studio protocolli sperimentali alternativi al cortisone, da programmare con il proprio medico (es. metotrexate, azatioprina, idrossiclorochina, indometacina, pentossifillina, talidomide, ciclosporina, infliximab, adalimumab, etc). Per il trattamento delle chiazze di sarcoidosi cutanea, si stanno studiando rischi e benefici di possibili alternative sistemiche (es. idrossiclorochina) e topiche (es. imiquimod, tacrolimus, pimecrolimus, etc), sempre da programmare con il proprio dermatologo, in quanto si tratta di veri e propri farmaci. La visita dermatologica è importante per distinguere la sarcoidosi cutanea da altre situazioni dermatologiche (es. tubercolosi cutanea, necrobiosi lipoidea, lebbra tubercoloide, granuloma anulare, lupus eritematoso cronico tumido, leishmaniosi lupoide, pseudolinfoma, granuloma eosinofilo facciale di Lever, micosi atipiche, granuloma da corpo estraneo, etc). Quando la sarcoidosi cutanea non esordisce con i tipici noduli, si possono osservare varianti cliniche atipiche, caratterizzate dalla comparsa elementi papulosi disseminati che possono talora simulare patologie di diversa natura (es. xantomi multipli, istiocitosi, verruche, cheratosi seborroiche, etc). In questi casi alla diagnosi si giunge tramite biopsia cutanea con esame istologico.

sarcoidosi cutanea
Un caso di sarcoidosi cutanea atipica confermata istologicamente. Risoluzione spontanea dopo circa 6 settimane (foto di destra)

L’immagine qui riportata, clinicamente ricorda lo xantoma papuloso di Winkelmann, caratterizzato dalla comparsa repentina di xantomi eruttivi, livelli normali di lipidi ematici, autorisoluzione spontanea e quadro istologico a volte sovrapponibile a quello riscontrato nella sarcoidosi cutanea. Nella diagnosi differenziale della sarcoidosi cutanea bisogna anche considerare il siringoma eruttivo (idroadenoma eruttivo di Darier e Jacquet), che si presenta con un quadro clinico simile a quello illustrato nella foto e può andare incontro a risoluzione spontanea.

Il test di Kveim Siltzbach (skin test effettuato con antigene sarcoideo estratto dalla milza) si utilizza sempre più raramente. La sarcoidosi è causata molto probabilmente da una reazione immune dell’organismo nei confronti di un antigene persistente. La prognosi è favorevole per le forme acute o per le localizzazioni a un solo organo, mentre è grave nei casi a localizzazione multisistemica e nella sarcoidosi polmonare cronica (III e IV stadio con fibrosi). In assenza di sintomatologia o di nuovi elementi in circa 2 anni, si parla di sarcoidosi stabilizzata. Anche se il fumo di sigaretta non causa la sarcoidosi è importante che il paziente affetto da tale patologia non fumi, evitando possibilmente anche l’esposizione a polveri ambientali e sostanze che possano danneggiare ulteriormente i polmoni. In gravidanza, la sarcoidosi tende generalmente a migliorare e non rappresenta problemi per il feto, ma vanno attentamente monitorati i livelli di calcio.

angiolupoide brocq pautrier
Particolare ingrandito delle manifestazioni cutanee del tronco (sinistra) e angiolupoide di Brocq Pautrier sul dorso del naso (destra)

In Italia ci sono attualmente diversi centri di cura per la sarcoidosi, che utilizzano un approccio diagnostico e terapeutico di tipo multidisciplinare.

TIPI DI SARCOIDOSI: sarcoidosi cutanea, sarcoidosi papulosa, sarcoidosi maculopapulosa, sarcoidosi nodulare, sarcoidosi sottocutanea nodulares, sarcoidosi anulare o circinata, sarcoidosi a placche, sarcoidosi su cicatrici, lupus pernio, sarcoidosi acuta con eritema nodoso, angiolupoide di Brocq e Pautrier, sindrome di Heerfordt (febbre uveoparotidea), osteite multipla cistoide di Jüngling, malattia di Besnier Boeck Schaumann.