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Dermatologo Dott. Del Sorbo

Recettori vanilloidi di cute e mucose

a cura del Dermatologo Dott. Del Sorbo
SALERNO - SCAFATI
Recettori vanilloidi: definizione
I recettori vanilloidi sono canali di membrana ionotropici e tetramerici, molto simili ai canali del potassio e sono presenti anche in cute e mucose, dove si comportano come modulatori del sofisticato sistema di trasduzione del dolore (apparato nocicettivo). Essi furono descritti la prima volta il 23 ottobre 1997 in un lavoro pubblicato su Nature dal gruppo di ricerca di San Francisco, coordinato dal fisiologo americano David Julius. Il termine vanilloide deriva dal fatto che essi possono essere attivati da diverse sostanze contenenti un gruppo funzionale di tipo vanillinico (es. capsaicina, resiniferatossina, tinyatoxin, etc).

Cute e mucose danneggiate producono sostanze (endovanilloidi) attive sui recettori vanilloidi

Il sistema vanilloide modula un pathway biochimico molto complesso e comprende diversi sottotipi di recettori TRP (transient receptors potential channel) distribuiti nei diversi distretti corporei con ruoli ben precisi (es. TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPV5, TRPV6, etc). I recettori vanilloidi TRPV1, possono essere attivati dalla capsaicina, che si lega in un punto ben preciso del recettore (tirosina in posizione 511 e serina in posizione 512, sul versante citoplasmatico dell’ansa che lega i domini transmembrana TM2 e TM3), denominato capsaicin binding domain. In ognuna delle quattro subunità dei recettori vanilloidi, la tirosina in posizione 667 rappresenta la vera e propria sentinella del pH ambientale, mentre la tirosina in posizione 671 regola l’ingresso del calcio nel canale. Gli aminoacidi del tratto 735-808 dell’estremità carbossiterminale rappresentano i sensori della temperatura tissutale (minimal heat activation domain). Il dolore intenso che si prova in seguito a un morso di una tarantola è dovuto alla produzione da parte di questi ragni, di speciali vanillotossine (es. VaTx1, VaTx2, VaTx3, etc) in grado di attivare i recettori vanilloidi cutanei, in maniera più efficace e repentina della stessa capsaicina e in maniera simile alla mellitina contenuta nel veleno d’api. Il sistema vanilloide interagisce con molte altre famiglie di recettori (es. il recettore TRPM8 è responsabile della sensazione di fresco percepita quando applichiamo ilicina o mentolo su cute e mucose) e i recettori del sistema endocannabinoide CB1 e CB2, nella modulazione di alcune forme di dolore neuropatico o di prurito persistente.

Ogni recettore è un tetramero composto da 4 subunità, ciascuna costituita da 6 domini transmembrana. Il sottotipo TRPV1, contrariamente agli altri sottotipi, è in grado di legare la capsaicina, sostanza responsabile della sensazione urente (piccante) del peperoncino. Si tratta di termocanali distribuiti in diversi distretti corporei, specie in alcune terminazioni nervose periferiche (nocicettori) responsabili della regolazione della soglia individuale del dolore. I recettori vanilloidi, sono attivati normalmente da sostanze rilasciate dalla cute o dalle mucose danneggiate, dette endovanilloidi (es. anandamide, N-arachidonoildopamina, N-oleildopamina, etc), molto simili alla capsaicina sul piano biochimico e denominate pertanto anche capsaicinoidi. In dermatologia esistono diversi prodotti topici a base di capsaicinoidi (es. creme, emulsioni, cerotti, etc), utili in alcune situazioni (es. notalgia parestesica, nevralgia posterpetica da herpes zoster e altri fenomeni infiammatori dell’innervazione vanilloide di cute e mucose) ma irritanti se applicati sulle mucose o sulla cute infiammata. Preparazioni topiche a basse concentrazioni di capsaicina, di capsinoidi (es. capsiato, diidrocapsiato, nordiidrocapsiato, vanillil nonanoato, etc) o di altri capsacinoidi (es. trans capsaicina, cis capsaicina, omocapsaicina, nordiidrocapsaicina, etc), possono dare minore irritazione, pur mantenendo una buona capacità di desensibilizzare i recettori TRPV1. Tra le sostanze che interagiscono con i recettori vanilloidi, vi sono anche molecole non irritanti come la palmitoiletanolammina (PEA o palmidrol), l’adelmidrol e altre ALIAmidi (autacoid local injury antagonism) utili per il trattamento di alcune manifestazioni dermatologiche in aree delicate. Tra i moderni modulatori topici dell’infiammazione neuropatica, ricordiamo anche i cosiddetti neuropeptidi biomimetici, piccole molecole in grado di competere in maniera reversibile con il recettore vanilloide TRPV1 e di ridurre il prurito e il bruciore, mediante inibizione del rilascio di sostanze proinfiammatorie come l’interleuchina 8 e le prostaglandine PGE2. Alcune vanillamidi (es. arvanil, palvanil, olvanil, etc), per ora allo stato sperimentale, sono in grado di attivare il recettore vanilloide TRPV1, con un effetto meno pungente rispetto alla capsaicina. Sarà il dermatologo al momento della visita specialistica a valutare, date le manifestazioni cliniche in atto, il possibile impiego di prodotti in grado di interagire con l’apparato vanilloide. L’attività dei recettori vanilloidi è influenzata da attività enzimatiche che ne modulano il grado di fosforilazione, aumentandolo (es. protein chinasi) o riducendolo (es. fosfatasi). Alcuni mediatori dell’infiammazione (es. prostaglandine, bradichinine, etc), potenziano l’attività dei recettori vanilloidi, mediante la fosforilazione degli stessi a opera delle protein chinasi. Nei tessuti infiammati, l’NGF, attiva una protein chinasi PKA, fosforilando il recettore vanilloide TRPV1 a livello della tirosina in posizione Y200. Le calmoduline (es. calmodulina chinasi 2) svolgono un ruolo attivo nella desensibilizzazione dei recettori vanilloidi, legandosi in speciali siti (calmoduline binding domains), sia sul versante carbossiterminale (dominio di 35 aminoacidi che va dalla posizione 767 a 801), che sul versante aminoterminale (dominio di 33 aminoacidi che va dalla posizione 189 a 222). Con l’attivazione dei recettori vanilloidi, il conseguente aumento dei livelli di calcio intracellulari, attiva la calcineurina, la quale defosforila e quindi modula l’attività recettoriale, con ridotta liberazione di sostanza P e riduzione reversibile del numero di fibre nervose, con un miglioramento della soglia di attivazione del dolore neuropatico (desensibilizzazione funzionale). In dermatologia sperimentale, vi è attualmente un grosso interesse sia per gli agonisti dei recettori vanilloidi (es. capsacinoidi) che per alcuni antagonisti (es. curcumina, imidazolici, capsazepine, arilcinnamidi, carbossamidi, naftiridine, derivati indazolici dell’urea, BCTC, N-arachidonoil serotonina, rutenio rosso, analoghi del benzimidazolo, iodononivamide, isovelleral, iodoresiniferatossina, analoghi della chinazolina, etc) come possibili antinfiammatori di nuova generazione. La iodurazione di alcuni ben noti agonisti dei recettori vanilloidi TRPV1 (es. vanillilarachidonamide, nonivamide, palmitoilvanillamide, vanilliloleamide, etc), li trasforma in potenti antagonisti di questo importante recettore.

I recettori vanilloidi TRPV3 dei cheratinociti umani, furono descritti accuratamente già nel 2002. Essi sono codificati da un unico gene presente sul braccio corto del cromosoma 17 (regione 13 banda 3) e si presentano come polipeptidi costituiti da 790 aminoacidi, con un poro centrale di appena 39 aminoacidi. L’applicazione sulla cute di oli essenziali contenenti terpeni (es. canfora, timolo, eugenolo, mentolo, etc) provoca una piacevole sensazione di freschezza, attraverso l’attivazione dei recettori vanilloidi cutanei TRPV3 e del conseguente rilascio di anandamide. L’anandamide (termine che nelle lingue indoeuropee significa amide della felicità) prodotta naturalmente dalla cute e dalle mucose infiammate, si comporta come agonista endogeno dei recettori del sistema endocannabinoide ed endovanilloide dei cheratinociti, ma viene rapidamente idrolizzata dall’enzima anandamide idrolasi (FAAH = Fatty Acid Amide Hydrolase). In dermatologia sperimentale vi è attualmente particolare interesse per lo studio delle aliamidi per uso topico e sistemico e per gli inibitori dell’anandamide idrolasi, come possibili coadiuvanti nella modulazione del dolore neuropatico (es. allodinie) e dei fenomeni infiammatori cronici cutanei. La sensazione di fresco ottenuta mediante applicazione topica di canfora e timolo è mediata prevalentemente dai recettori vanilloidi TRPV3, mentre ilicina, eucaliptolo e mentolo, attivano prevalentemente i recettori TRPM8. Il carvacrolo, monoterpene fenolico responsabile del caratteristico odore dell’origano (ma contenuto anche in altre spezie come timo, salvia e chiodi di garofano) attiva i recettori vanilloidi TRPV3 presenti sulla superficie dei cheratinociti di lingua, palato e mucosa nasale, facendone rapidamente aumentare i livelli intracellulari di calcio. La capsaicina si comporta invece come potente agonista per alcuni tipi di recettori vanilloidi (es. TRPV1) e come scarso agonista nei confronti di altri (es. TRPV3). La sindrome di Olmsted è una malattia rara in cui sono state descritte mutazioni a carico del gene che codifica per i recettori vanilloidi TRPV3 (canalopatia). Molti degli agonisti naturali del sistema endocannabinoide endovanilloide, hanno un’azione irritante (es. capsaicina) e sensibilizzante (es. canfora, mentolo, timolo, etc) se applicati su cute e mucose. La palmitoiletanolamide (PEA) è l’endovanilloide endocannabinoide cutaneo meglio studiato ed ha un’azione antiossidante, analgesica e soprattutto antinfiammatoria naturale. Infatti essa viene prodotta nello strato granuloso di cute e mucose infiammate, modulando le sensazioni sgradevoli di prurito e bruciore tipici dei processi infiammatori, fino a promuovere nei casi estremi, la morte programmata della cellula (apoptosi indotta dai recettori vanilloidi) meccanismo di difesa spesso utilizzato dall’epidermide, per preservare l’omeostasi cutanea davanti a processi infiammatori cronici. In alcune neuropatie periferiche refrattarie ai capsacinoidi, è stata riscontrata una riduzione locale del numero di neuroni TRPV1 positivi.

RECETTORI VANILLOIDI UMANI
RECETTORE VANILLOIDE (sottotipo)TRPV1TRPV2TRPV3TRPV4TRPV5TRPV6
CROMOSOMA (regione e banda)17p13.317p11.217p13.312q24.17q357q33
DIMENSIONI (n. di aminoacidi)839764790871729725
PESO (in daltons)949388598190636982818255183210

Oltre ai recettori vanilloidi TRPV3, nella cute, nelle mucose e negli annessi cutanei, sono ovviamente rappresentati anche gli altri sottotipi di recettori vanilloidi, come il TRPV1 (bloccato dalla curcumina, dal butilcicloesanolo e dalla capsazepina, ma sensibile alla capsaicina, alla piperina, all’ingenolo, alla cinamide, alle vanillamidi, all’allicina, alla vanillotossina, all’anandamide, all’ossido nitrico, alla diidrocapsaicina, al gingerolo, alla N-arachidonoildopamina, al tacrolimus, al pimecrolimus, al cannabidiolo, al cannabigerolo, al cannabibromene e ai bassi valori di pH dei tessuti infiammati), il TRPV2 (osmo-meccanocettore insensibile alla capsaicina, ma attivato dall’Insulin Growth Factor 1 e da alcuni cannabinoidi), il TRPV4 (osmo-meccanocettore sensibile alla bisandrographolide, che regola il volume cellulare mediante le acquaporine, attivandosi quando l’osmolarità scende sotto i 260 mOsm), il TRPV5 (canale transepiteliale del calcio denominato in passato ECaC1) e il TRPV6 (denominato in precedenza ECaC2 e responsabile della differenziazione del cheratinocita modulata dal calcio, insieme alle calbindine, alle calmoduline e alle calgranuline). Estrogeni, paratormone e vitamina D modulano l’attività dei recettori vanilloidi TRPV5 e TRPV6, mediante una fosforilazione da protein chinasi A. Nell’epidermide i recettori vanilloidi TRPV6 sono espressi dai cheratinociti in una quantità che aumenta gradualmente man mano che ci si sposta dallo strato basale verso lo strato corneo. I recettori TRPV6 dell’epidermide sono considerati dei veri e propri markers di differenziazione. Sono sensibili alla quantità di sali minerali presenti sulla superficie cutanea (es. sudore, acque termali) e risentono dell’attività di altri recettori epidermici, come ad esempio quelli per il calcio e per il magnesio. Recentemente sono state descritte per la vulvodinia, alterazioni funzionali dei recettori vanilloidi TRPV1, in grado di abbassare la soglia di attivazione del sistema nocicettivo cutaneo mucoso genitale (up regulation dei recettori TRPV1). Un’aumentata attivià del recettore vanilloide TRPV1 (upregulation) è stata riportata anche nella dermatite atopica e nella prurigo nodulare di Hyde e Montgomery. Il tacrolimus, molecola impiegata in dermatologia per la terapia di alcune forme di dermatite atopica, attiva i recettori vanilloidi TRPV1, mediante una reazione di fosforilazione. I recettori vanilloidi TRPV4 sono dei veri e propri canali meccanosensoriali presenti nella membrana dei neuroni sensitivi e nelle giunzioni aderenti dei cheratinociti, dove convertono gli stimoli meccanici (es. tattili) in segnali elettrici (stretch activated channels). Sul piano filogenetico e funzionale i recettori vanilloidi TRPV1 e TRPV4 appartengono alla stessa famiglia (OSM9 like TRP channels) e sono entrambi coinvolti nella patogenesi del dolore neuropatico (in questo caso iperalgesia meccanica), probabilmente grazie all’interazione di questi importanti recettori con i microfilamenti delle cellule epiteliali (citocheratine) e delle cellule nervose (neurofilamenti). In particolare lo stimolo tattile, indurrebbe ogni volta un rimodellamento del citoscheletro cellulare, mediante i recettori per le β1 integrine, attivati dallo stiramento dei capillari dermici (stress meccanico). Anche il rigonfiamento cellulare mediato da apoptosi, rappresenta uno stimolo di attivazione dei recettori vanilloidi TRPV4, soprattutto quando l’ambiente intracellulare, diventa ipotonico per l’ingresso di acqua nella cellula. Il recettore vanilloide TRPV4 è un termocanale che funziona bene intorno ai 27°C, utilizzando il calore della pelle per far entrare il calcio nei cheratinociti, utile alla stabilità delle giunzioni intercellulari per un corretto mantenimento della barriera cutanea. Nei mesi freddi, quando la temperatura cutanea è bassa, la ridotta attività dei recettori vanilloidi TRPV4 della pelle, potrebbe in parte spiegare la ridotta funzione barriera della pelle in alcune patologie dermatologiche (es. psoriasi, dermatite atopica, eczema, ittiosi, etc). In dermatologia sperimentale, rivestono notevole interesse quelle molecole in grado di modulare l’attività dei recettori vanilloidi cutanei TRPV4, in grado di migliorare le prestazioni della barriera cutanea anche in quei periodi dell’anno in cui la temperatura ambientale non è ottimale. I recettori vanilloidi TRPV1, TRPV2, TRPV3 e TRPV4 presenti sulla superficie dei mastociti di cute e mucose, intervengono nella modulazione della soglia del dolore neuropatico, inducendo la degranulazione mastocitaria, con liberazione di sostanze proinfiammatorie e algogene come istamina, sostanza P e fattore di crescita NGF. Quest’ultima sostanza, una volta liberata dai mastociti di cute e mucose infiammate, aumenta la produzione di neuropeptidi e l’espressione di nuovi recettori vanilloidi di membrana (soprattutto TRPV2), con aumento del numero di dendriti e di sinapsi nelle terminazioni nervose dermoepidermiche (fenomeno dello sprouting neuronale) con ulteriore riduzione della soglia del dolore. I farmaci topici in grado di modulare l’attività dei recettori vanilloidi cutaneo mucosi, riducono l’ingresso del calcio sia nei mastociti che nelle terminazioni nervose dermoepidermiche, modulando la trasmissione dell’informazione nocicettiva e pruritocettiva nelle neuropatie delle piccole terminazioni nervose periferiche dermoepidermiche (allodinie). In alcune forme di orticaria fisica, stimoli come caldo, freddo, pressione e sfregamento, possono attivare direttamente i recettori vanilloidi dei mastociti (termocettori e meccanocettori del tipo TRPV1, TRPV3, TRPV4 e soprattutto TRPV2) favorendo l’ingresso di calcio nella cellula, degranulazione e quindi liberazione dei mediatori chimici responsabili dei pomfi, del dermografismo e del prurito dell’orticaria (es. leucotrieni, PAF, istamina, sostanza P, prostaglandine, etc). Alterazioni dei recettori vanilloidi di cute e mucose, sono state descritte in diversi stadi della rosacea. A livello cutaneo, l’ingenolo, una sostanza presente nel lattice dell’euforbia (cosiddetta erba lattaiola), induce apoptosi mediante l’attivazione dei recettori vanilloidi TRPV1 e modulazione delle protein chinasi δ-PKC e α-PKC. La resina di euforbia, è infatti utilizzata da secoli nella medicina popolare per il trattamento delle comuni verruche (Eufòrbo era il nome del medico che curava le verruche all’Imperatore Augusto). La resiniferatossina (RTX) presente nel lattice dell’euforbia è un noto agonista dei recettori vanilloidi TRPV1, più potente della capsaicina ma meno irritante e si lega sul dominio extracellulare S4 di questo importante recettore. L’ingenolo per uso topico (ingenolo mebutato), viene utilizzato in dermatologia per il trattamento delle cheratosi attiniche. Negli ultimi anni, in dermatologia sperimentale vi è un crescente interesse per le canalopatie vanilloidi. La ricerca di nuove molecole non irritanti, attive sulla modulazione del sistema vanilloide cutaneo diventa particolarmente interessante in dermatologia, per il possibile impiego per il trattamento del prurito persistente (es. lichen simplex, dermatite atopica, balanopostite, prurito intimo, prurito anale, etc) e delle cosiddette allodinie (es. sindrome della bocca urente, vulvodinia, penodinia, tricodinia, anodinia, acquadinia, etc) caratterizzate da una riduzione della soglia di attivazione del sistema nocicettivo.