Pioderma gangrenoso e altre malattie autoinfiammatorie

Pioderma gangrenoso

Il pioderma gangrenoso è una dermatite ulcerosa autoinfiammatoria, non contagiosa e talora associata a malattie infiammatorie extracutanee. Il nome della patologia deriva dal greco (πύον = pus, δέρμα = pelle, γάγγραινα = putrefazione) e serve a indicare il carattere purulento delle manifestazioni cutanee. Il pioderma gangrenoso si manifesta infatti con ulcere infiammatorie piatte e dolenti, ben delimitate da bordi netti, rialzati, serpiginosi, arrossati, sottominati, infiltrati e purulenti. Il pioderma gangrenoso può manifestarsi in qualsiasi distretto cutaneo, ma è più frequente alle gambe. Può esordire sotto forma di una piccola papula dolente, simile a una comune puntura di insetti, o con una piccola pustola, simile a una follicolite. Altre volte può esordire con un piccolo nodulo dolente o con una bolla che presto si ulcera in maniera centrifuga. Spesso i pazienti con pioderma gangrenoso riferiscono che l’ulcera è comparsa in seguito a un trauma meccanico, talora di lieve entità, fenomeno che prende il nome di patergia. Il pioderma gangrenoso può manifestarsi con una sola ulcera o con ripetute gittate successive di ulcere che possono confluire in aree necrotiche più ampie, fino a superare i 10 cm di diametro.

Sintomi

I principali sintomi locali che i pazienti con pioderma gangrenoso riferiscono sono dolore, bruciore, prurito, parestesie cutanee, sensazione di calore e formicolio a tipo punture di spilli. I sintomi generali del pioderma gangrenoso possono invece variare a seconda di eventuali sindromi autoinfiammatorie associate e possono manifestarsi con stanchezza, malessere generale, febbre o dolore articolare. Il pioderma gangrenoso può talora manifestarsi ai genitali esterni, sotto forma di ulcera cronica a livello della vulva o del pene. In questi casi occorre escludere altre forme di ulcere di natura venerea (tra cui ulcera molle, herpes genitale, sifilide, linfogranuloma venereo, granuloma inguinale) e non venerea (per esempio afte genitali, malattia di Behçet, ulcera vulvare di Simon). In alcuni pazienti particolarmente debilitati è importante escludere un’eventuale sovrinfezione batterica, micotica o virale (per esempio impetigine secondaria, micosi profonda, herpes). Il pioderma gangrenoso è una malattia rara in età pediatrica, mentre è di maggior riscontro sia negli adulti che in età geriatrica. L’ulcera può guarire dopo diversi mesi lasciando esiti discromici, atrofici o persino dei cheloidi.

É una sindrome autoinfiammatoria

Il pioderma gangrenoso è una malattia autoinfiammatoria. Questo termine fu coniato da un gruppo di ricercatori di Londra nel 1999 e serve a descrivere un gruppo di malattie che si manifestano con episodi ricorrenti di infiammazione sistemica incontrollata, in cui la risposta infiammatoria può dare ogni volta una sintomatologia diversa a seconda dei distretti corporei interessati (per esempio febbre, stanchezza, dolori articolari, eruzioni cutanee). Nelle malattie autoinfiammatorie sistemiche ha un ruolo chiave l’interleuchina IL-1β, importante crocevia tra il sistema immunitario e la conseguente risposta infiammatoria. Nella patogenesi del pioderma gangrenoso prendono parte anche altre citochine proinfiammatorie, in particolare le interleuchine IL-6, IL-8, IL-17 e IL-23. Inoltre sia i recettori vanilloidi che i recettori per il TNF sono coinvolti nel processo infiammatorio. Tra le principali sindromi autoinfiammatorie che si manifestano con pioderma gangrenoso rientrano la sindrome PAPA (caratterizzata da artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne), la sindrome PASH (caratterizzata da pioderma gangrenoso, acne e idrosadenite suppurativa), la sindrome PsAPASH (caratterizzata da artrite psoriasica, pioderma gangrenoso, acne e idrosadenite suppurativa), la sindrome PAC (caratterizzata da pioderma gangrenoso, acne e colite ulcerosa), la sindrome PAAND (caratterizzata da acne severa, ascessi cutanei e pioderma gangrenoso), la sindrome PASS (caratterizzata da pioderma gangrenoso, acne conglobata, idrosadenite suppurativa e spondilite assiale sieronegativa) e la febbre mediterranea familiare (caratterizzata da febbre ricorrente, peritonite, pleurite e pioderma gangrenoso). Esistono tantissime altre sindromi autoinfiammatorie (per esempio sindrome TRAPS, sindrome CINCA / NOMID, sindrome CAPS) non associate al pioderma gangrenoso, ma ad altre problematiche cutanee, tra cui orticaria da freddo familiare e malattia di Still.

Esami diagnostici

Gli esami da effettuare nei pazienti con pioderma gangrenoso comprendono un checkup completo volto a ricercare o escludere eventuali malattie sistemiche associate. Gli indici di infiammazione (per esempio VES, PCR) possono essere aumentati, e può esservi talora una lieve anemia. La biopsia cutanea praticata sul bordo dell’ulcera consente in genere di escludere o confermare il sospetto diagnostico di pioderma gangrenoso. Spesso l’esame istologico evidenzia un quadro di vasculite con accumulo di neutrofili nei vasi superficiali e trombosi dei piccoli vasi dermici della pelle. Pertanto l’esame istologico è un criterio diagnostico importante ai fini della diagnosi di pioderma gangrenoso. Criteri diagnostici rilevanti sono anche il fenomeno della patergia (induzione di lesioni simili in aree cutanee sottoposte a trauma meccanico), la presenza di papule o pustole che si sono rapidamente ulcerate, la presenza di ulcere multiple, le cicatrici cribriformi con tipico aspetto a setaccio (nella foto) e l’associazione con malattie sistemiche (per esempio rettocolite ulcerosa o malattia di Crohn).

Varianti cliniche di pioderma gangrenoso

Esistono diverse varianti cliniche di pioderma a seconda del decorso clinico. Il pioderma gangrenoso bolloso esordisce con delle bolle e non con le classiche papule dolenti. Alla rottura delle bolle segue l’ulcerazione della cute. Questa variante clinica può a volte essere associata a problemi ematologici. Il pioderma gangrenoso peristomale si manifesta invece intorno alla sede chirurgica di un intervento di stomia ed è detto anche pioderma post chirurgico. Il pioderma maligno può interessare il volto, il collo e cuoio capelluto, ma alla particolare aggressività dell’ulcera, di solito non si accompagnano quasi mai malattie sistemiche associate. Il pioderma gangrenoso granulomatoso superficiale è anche noto come pioderma vegetante ed è una variante clinica di rara osservazione in dermatologia.

Malattie sistemiche associate al pioderma gangrenoso

Il pioderma gangrenoso non è necessariamente collegato alla presenza di malattie extracutanee, ma un checkup generale sarà utile a ricercare e a escludere eventuali associazioni, in quanto il pioderma gangrenoso potrebbe a volte associarsi ad altri fenomeni di interesse reumatologico (per esempio lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide), ematologico (mieloma, leucemia, linfoma), gastroenterologico (epatite cronica, morbo di Crohn, colite ulcerosa), dermatologico e venereologico (idrosadenite suppurativa, sarcoidosi cutanea, acne conglobata, psoriasi artropatica, AIDS). Quando il pioderma gangrenoso non si associa a problemi extracutanei, si parla di pioderma gangrenoso idiopatico.

Diagnosi differenziale

Al momento della visita dermatologica il pioderma gangrenoso è facilmente riconoscibile, ma qualche volta può entrare in diagnosi differenziale con altre problematiche apparentemente simili, tra cui spinalioma, basalioma, erisipela, eczema da stasi venosa, eritema nodoso, pitiriasi lichenoide, prurigo nodulare, necrobiosi lipoidica, sifilide terziaria, parassiti della pelle (per esempio amebiasi cutanea, ectima contagioso, leishmaniosi cutanea), acrodermatite continua di Hallopeau, micosi profonde (criptococcosi, aspergillosi, istoplasmosi, sporotricosi), sarcoma di Kaposi, tubercolosi cutanea, micobatteriosi atipiche, setticemia da gonococco, lebbra, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, vasculite, ipodermite, fascite necrotizzante, ulcere ischemiche, lupus eritematoso bolloso, pemfigo bolloso, radiodermite ulceronecrotica, linfoma cutaneo, sindrome di Sweet, parapsoriasi ulceronecrotica febbrile, piaghe da decubito e ustioni di III grado.

Cenni storici

Nel 1908 il dermatologo francese Louis Anne Jean Brocq descrisse un quadro clinico ascrivibile all’attuale granuloma piogenico, e lo chiamò fagedenismo geometrico (dal greco φαγεῖν, che significa divorare), per enfatizzare la natura necrotica e rapidamente progressiva dell’ulcera. Brocq concluse che l’ulcera fagedenica non era causata dalla sifilide (malattia venerea molto frequente a quell’epoca) e che non era nemmeno trasmessa dagli animali. Nel 1919 i dermatologi americani Martin Feeney Engman e Aloys Severin Heithaus descrissero un quadro clinico simile in un paziente affetto da diarrea e amebiasi cutanea. Nel 1924 il ginecologo canadese Thomas Stephen Cullen descrisse un’ulcerazione cronica della parete addominale in seguito a un intervento chirurgico per ascesso addominale. Questo quadro clinico è oggi noto come gangrena post operatoria di Cullen ed è considerata una variante clinica di pioderma gangrenoso. Il 17 maggio 1930 i dermatologi americani Louis Brunsting, William Goeckerman e Paul O’Leary descrissero 5 pazienti con questo quadro clinico (una ragazza di 16 anni, una ragazza di 18 anni, una ragazza di 29 anni, un ragazzo di 32 anni e un contadino di 48 anni), che chiamarono ectima gangrenoso o pioderma gangrenoso, ipotizzando come causa della gangrena un’infezione stafilococcica o streptococcica disseminata. Il termine greco pioderma derivava dal fatto che gli autori isolarono dalle ulcere di tutti i pazienti diverse specie di batteri (tra cui Staphylococcus albus, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes e Pseudomonas aeruginosa), alcuni dei quali patogeni, altri invece saprofiti, e che oggi sono considerati germi commensali appartenenti al normale microbiota cutaneo. Dei 5 pazienti descritti, 4 di essi avevano anche una rettocolite ulcerosa, mentre l’altro aveva un empiema cronico. L’articolo di 26 pagine, molto dettagliato, concludeva ricordando che la guarigione delle lesioni cutanee dipendeva dal successo del trattamento della malattia sistemica associata. Nel 1949 il dermatologo americano Lee McCarthy descrisse la piostomatite vegetante di McCarthy, da alcuni considerata la localizzazione al cavo orale del pioderma gangrenoso. Nel 1968 i dermatologi americani Harold Perry, Richard Winkelmann, Sigfrid Augustine Muller e Robert Kierland descrissero il pioderma maligno. Nel 1972 i dermatologi americani Harold Perry e Richard Winkelmann descrissero il pioderma gangrenoso bolloso in 3 pazienti affetti da leucemia. Nel 1974 i dermatologi spagnoli Joaquim Piñol i Aguadé, Carlos Ferrándiz e Juan Ferrando descrissero il pioderma gangrenoso genitale, una vasculite gangrenosa giovanile localizzata allo scroto. Nel 1976 i gastroenterologi americani Adrian Greenstein, Henry Janowitz e David Sachar descrissero l’associazione tra il pioderma gangrenoso e malattie intestinali croniche, come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Nel 1978 i dermatologi americani Sean O’Loughlin e Harold Perry descrissero il pioderma gangrenoso pustoloso in due pazienti con rettocolite ulcerosa. Nel 1983 i dermatologi americani Wright Caughman, Robert Stern e Harley Haynes descrissero una forma di pioderma gangrenoso atipico associata a sindrome mieloproliferativa, collocando anche questa patologia tra le dermatosi neutrofile, insieme alla dermatosi neutrofila febbrile acuta descritta nel 1964 dal dermatologo americano Robert Douglas Sweet, oggi nota come sindrome di Sweet. Nel 1988 i dermatologi americani Edward Wilson Jones e Richard Winkelmann descrissero il pioderma gangrenoso granulomatoso superficiale, anche noto come pioderma vegetante. Nel 1997 i genetisti americani Noralane Lindor, Todd Arsenault, Herman Solomon, Christine Seidman e Marian McEvoy descrissero la sindrome PAPA, caratterizzata da pioderma gangrenoso, artrite piogenica sterile e acne. Nel 2012 i dermatologi tedeschi Markus Braun Falco, Oleksandr Kovnerystyy, Peter Lohse e Thomas Ruzicka descrissero la sindrome PASH, una malattia autoinfiammatoria caratterizzata da pioderma gangrenoso, acne e idrosadenite suppurativa. Il pioderma gangrenoso è attualmente considerato una dermatosi neutrofila autoinfiammatoria ed è inserito nella Classificazione Internazionale delle malattie ICD-11 con il codice EB21.

Terapia

Nei pazienti con pioderma gangrenoso la terapia si basa innanzitutto sulla cura di eventuali malattie sistemiche associate. La guarigione delle ulcere dei pazienti con pioderma gangrenoso può a volte richiedere molti mesi. Sulla base del quadro clinico emerso al momento della visita medica, il dermatologo potrà optare per qualche breve ciclo di farmaci per via sistemica (per esempio cortisonici, antibiotici, immunosoppressori) o per uso topico (per esempio disinfettanti, tacrolimus). Dalla dermatologia sperimentale stanno arrivando dati sempre più incoraggianti sul possibile impiego futuro dei cosiddetti farmaci biologici (o biotecnologici), tra cui Adalimumab, Apremilast, Brodalumab, Canakinumab, Certolizumab pegol, Eternecept, Gevokizumab, Golimumab, Infliximab, Tocilizumab, Ustekinumab, Vedolizumab, Visilizumab e Xilonix, alcuni dei quali ancora sperimentali.