Malattia di Behçet in dermatologia: immagini cliniche

La sindrome di Behçet è caratterizzata da afte orali, afte genitali e uveite

La malattia di Behçet è una vasculite necrotizzante multisistemica caratterizzata dalla comparsa di afte orali e genitali ricorrenti, infiammazione a carico degli occhi (uveite, vasculite retinica), manifestazioni cutanee (eritema nodoso, pseudofollicolite, pioderma gangrenoso), artralgie e tromboflebite. Nella maggior parte dei casi sono presenti solo alcuni dei suddetti sintomi. La malattia di Behçet rientra tra le cosiddette malattie autoinfiammatorie, e può manifestarsi in qualsiasi fascia di età, dai bambini agli anziani, pur essendo un po’ più frequente nei maschi intorno ai 30 anni di età. Possono associarsi sintomi come febbre, astenia e malessere generale. La sindrome di Behçet può essere considerata una malattia autoimmune in quanto sono stati isolati mediante immunofluorescenza anticorpi anti mucosa legati allo strato spinoso dell’epidermide. La presenza contemporanea di afte orali, afte genitali e infiammazione oculare caratterizza il complesso trisintomatico di Behçet.

Afte del cavo orale

Le afte (dal greco άφθα = ulcera) sono piccole ulcerazioni eritematose ed edematose centrate da una vescicola che si rompe in poco tempo, dando luogo a un’erosione dolente, dal fondo grigiastro e dal bordo arrossato. Guariscono spontaneamente nel giro di qualche settimana per poi ripresentarsi (afte ricorrenti) nel senso che si manifestano almeno 3 volte in un anno. Possono essere interessate le labbra, il palato, la gengiva e la lingua. Solitamente le afte con un diametro inferiore a 1 cm (afte minori) guariscono senza lasciare esiti, mentre quelle con un diametro oltre 1 cm (afte maggiori) possono talora dar luogo a esiti cicatriziali.

Afte genitali ricorrenti nella malattia di Behçet

Nella malattia di Behçet le afte genitali sono dolenti e ricorrenti. Nell’uomo la localizzazione più comune è lo scroto, ma può essere interessato anche il glande e il prepuzio. Nella donna le afte genitali interessano solitamente le grandi labbra, le piccole labbra, la mucosa vaginale e la cervice uterina. Nei pazienti con malattia di Behçet le afte genitali sono precedute da papule o pustole (pseudofollicolite) e possono talora dar luogo a esiti ipercromici o cicatriziali. L’associazione di afte orali e genitali prende il nome di sindrome di Neumann. Si parla invece di sindrome di Behçet quando oltre alle afte orali e genitali è presente anche interessamento oculare e abbassamento del visus. In entrambi i sessi le afte possono talora manifestarsi anche a livello inguinale, anale, perianale e perineale.

Afte cutanee o pseudofollicolite necrotica

Mentre a livello del cavo orale e dei genitali esterni la malattia di Behçet si manifesta sotto forma di afte ricorrenti, sulla cute essa può manifestarsi sotto forma di papule rossastre o di pustole non follicolari, note anche come afte cutanee. Esordiscono come papule rosse di forma conica a evoluzione pustolosa, e successiva ulcerazione centrale. La cute intorno è eritematosa. Le afte cutanee della malattia di Behçet possono manifestarsi agli arti, al volto e al cuoio capelluto, spesso contemporaneamente alle afte mucose. Tali manifestazioni cutanee possono essere riprodotte sulla cute dell’avambraccio pungendola con un ago sterile, manifestandosi nel giro delle 24-48 ore dalla puntura (test della patergia, test alla behçetina o pathergy test). Tale test è altamente specifico ma è poco sensibile, nel senso che è positivo in circa il 30% dei pazienti con sindrome di Behçet. Le lesioni più grandi sono di tipo papulo pustolose e sono pertanto note come lesioni acneiformi, cioè simili a quelle osservate nei pazienti con acne.

Eritema nodoso: è più frequente nelle donne

L’eritema nodoso si manifesta con aree cutanee edematose e arrossate, soprattutto a livello della superficie anteriore delle gambe, e più raramente a livello delle caviglie, del volto, delle braccia e dei glutei. Le chiazze possono essere dolorose e, di solito, regrediscono spontaneamente, lasciando un’area lievemente pigmentata. Noduli e nodosità non sono rare.

Sintomi extracutanei nei pazienti con malattia di Behçet

Nei pazienti con malattia di Behçet oltre a cute e mucose può essere interessato l’apparato visivo, con uveite anteriore (iridociclite), uveite posteriore (corioretinite), ipertensione oculare (glaucoma), lesioni della cornea (cheratite) e del cristallino (cataratta). I sintomi oculari, solitamente bilaterali, possono insorgere dopo alcuni anni. Tra i sintomi gastrointestinali più comuni rientrano il vomito e la diarrea. A livello delle articolazioni si possono a volte associare infiammazione della membrana sinoviale (sinovite), dolori articolari alle ginocchia (gonartrosi) o alla schiena (sacroileite, spondiloartrite). In un quarto dei pazienti con morbo di Behçet possono essere presenti manifestazioni neurologiche, tra cui ipertensione cerebrale, meningite, encefalite e paralisi dei nervi cranici. A carico dei piccoli e grandi vasi possono talora verificarsi fenomeni di vasculite e tromboflebite. Sono possibili altri segni e sintomi come febbre, astenia, malessere generale e ingrossamento dei linfonodi.

Patogenesi della malattia di Behçet

La malattia di Behçet è considerata una malattia autoinfiammatoria mediata da cellule (soprattutto neutrofili e linfociti T) e da citochine (soprattutto TNF-α, interleuchina IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, IL-18, IL-22, IL-23, IL-27 e IL-33). Solitamente nelle persone con fenotipo HLA B51 la malattia di Behçet presenta un quadro clinico più grave, ma è importante ricordare che l’aplotipo HLA B51 è espresso normalmente anche nelle persone sane. La maggior incidenza nei Paesi che vanno dal Mediterraneo all’Estremo Oriente, ha conferito alla malattia di Behçet il nome di malattia della via della seta.

La malattia di Behçet non è contagiosa

Dalle manifestazioni cutaneo mucose della sindrome di Behçet sono state isolate diverse specie microbiche (per esempio Staphylococcus aureus, Streptococcus sangionis, Prevotella oralis, Saccharomyces fermentans, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Escherichia coli, Mycoplasma fermentans, Mycobacterium smegmatis, Klebsiella pneumoniae), alcune delle quali facenti parte del normale microbiota di cute e mucose, e che pertanto rappresentano più la conseguenza dell’infiammazione anziché la causa scatenante. Pertanto la malattia di Behçet non è trasmissibile.

Biopsia cutanea ed esame istologico

All’esame istologico le pareti dei piccoli vasi di cute e mucose interessate sono infiltrate da cellule linfomonocitarie. Talora è possibile riscontrare anche necrosi fibrinoide e trombosi a carico delle piccole venule o arteriole.

Diagnosi di malattia di Behçet

Nelle persone con malattie di Behçet gli indici di infiammazione (per esempio VES, PCR) risultano spesso aumentati. Dagli esami ematochimici è talora possibile osservare una lieve leucocitosi, un aumento delle immunoblobuline IgG e IgM (per esempio IgM anti eparan solfato), del complemento (C3, C4), delle globuline plasmatiche (alfa e gammaglobuline), delle IgE totali e degli immunocomplessi circolanti. Gli anticorpi antifosfolipidi e gli ANCA possono essere presenti. Può esservi a volte una carenza di vitamina D. Per la diagnosi della malattia di Behçet sono richiesti almeno 3 dei seguenti criteri diagnostici:

criteri maggiori

• afte orali ricorrenti
• afte genitali ricorrenti
• infiammazione oculare (uveite, vasculite della retina, afte congiuntiva)
• manifestazioni cutanee (eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni acneiformi)
• test della patergia

criteri minori

• storia familiare
• artralgia
• vasculite
• coinvolgimento gastrointestinale
• coinvolgimento cardiaco
• coinvolgimento pleuro polmonare
• epididimite
• meningoencefalite (neuro-Behçet)

Un altro algoritmo diagnostico di recente introduzione prevede l’attribuzione di un punteggio per ogni sintomo, per esempio afte orali (2 punti), afte genitali (2 punti), lesioni oculari (2 punti), manifestazioni cutanee (1 punto), manifestazioni vascolari (1 punto), manifestazioni neurologiche (1 punto), test della patergia positivo (1 punto). Seguendo tale schema un punteggio complessivo uguale o maggiore di 4 è indicativo per una diagnosi di malattia di Behçet.

Diagnosi differenziale

Al momento della visita medica la malattia di Behçet va distinta da altre situazioni apparentemente simili, tra cui afte, lichen planus erosivo, eritema nodoso, dermatite erpetiforme di Duhring, prurigo nodulare di Hyde, acne di Majorca, sifilide primaria, ulcera molle, herpes simplex, herpes genitale, malattia mani piedi bocca, ectima contagioso, punture di insetti, malattie esantematiche, orticaria papulosa, pemfigo orale, ulcera vulvare di Lipschütz, lupus eritematoso, piostomatite vegetante di McCarthy, sindrome di Reiter, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa, mononucleosi infettiva, erpangina, tubercolosi, amiloidosi, poliarterite nodosa e sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Alcune patologie possono simulare abbastanza bene un morbo di Behçet (per esempio lichen planus, pemfigo volgare, eritema polimorfo) e in tal caso si parla di pseudo Behçet.

Altre patologie associate alla sindrome di Behçet

Nei pazienti con sindrome di Behçet è stata osservata un’incidenza più alta di alcune malattie, tra cui necrobiosi lipoidica, sarcoma di Kaposi, eritema polimorfo, idrosadenite suppurativa, pioderma gangrenoso, sarcoidosi, vasculite cutanea, porpora di Schönlein Henoch, eritema pernio e sindrome di Sweet.

Terapia della malattia di Behçet

La terapia della malattia di Behçet può variare a seconda del distretto corporeo interessato. È utile un approccio multidisciplinare tra dermatologo, reumatologo, internista e oculista. Al momento della visita medica, tra i farmaci per uso sistemico (per esempio cortisonici, indometacina, pentossifillina, colchicina, ciclosporina, ciclofosfamide, dapsone, anticoagulanti, interferone alfa 2b, antagonisti del TNFalfa, infliximab, etanercept, adalimumab, apremilast, alemtuzumab, daclizumab, ustekinumab, tocilizumab, rituximab, canakinumab, gevokizumab) saranno presi in considerazione quelli più appropriati per ciascun paziente, sulla base del quadro clinico riscontrato. Gli antisettici per uso topico possono essere utilizzati sia per la mucosa orale (per esempio collutori) che in caso di afte genitali (per esempio lavande, detergenti intimi).

Cenni storici

I sintomi della malattia di Behçet furono già descritti nel V secolo a.C. dal medico greco Ippocrate di Kos, che nel terzo volume di epidemiologia la descrisse così: «Molti hanno afte e piaghe nella bocca. Le flussioni attorno ai genitali sono abbondanti: piaghe, escrescenze esterne e interne, gonfiori a livello inguinale. Un’infiammazione acquosa degli occhi, cronica e dolorosa, associata alla presenza di escrescenze sulle palpebre, internamente ed esternamente». Nel II secolo a.C. il medico cinese Zhang Zhongjing descrisse la stessa sindrome con il nome di Hu Huo Bing. Nel I secolo d.C. il medico Celso nel De re Medica. L’interessamento oculare della malattia di Behçet fu descritto nel 1772 dall’oculista francese Janin de Combe Blanche, e riportato anche in seguito, nel 1899 dall’oculista tedesco Julius Hirschberg nel suo trattato di oftalmologia. Nel 1894 il dermatologo austriaco Isidor Neumann descrisse in 11 donne l’associazione tra afte orali e genitali, condizione nota in seguito con il nome di aftosi bipolare di Neumann. Nel 1895 il medico tedesco Heinrich Christlieb riportò un caso di afte vulvari ricorrenti. Nel 1906 l’oculista tedesco Heinrich Maria Wilhelm Reis descrisse un paziente con infiammazione oculare ricorrente, eritema nodoso e monoartrite. Nel 1908 il medico tedesco Ludwig Blüthe descrisse quattro pazienti con lesioni mucocutanee, orchite, artrite, iridociclite, uveite e atrofia del nervo ottico. Nel 1920 l’oftalmologo tedesco Wilhelm Gilbert suggerì tra le possibili cause un’infezione da stafilococco, e denominò il quadro clinico iridociclite settica. Nel 1922 il dermatologo americano Richard Sutton la chiamò periadenite mucosa necrotica ricorrente, in seguito nota come stomatite neurotica cronica di Jacobi o malattia di Sutton. Nell’aprile dello stesso anno i dermatologi austriaci Herbert Planner e Franz Remenovsky utilizzarono per la prima volta il termine aftosi ricorrente per descrivere il quadro clinico di una donna con irite e afte genitali ricorrenti. Nel 1923 l’oculista olandese Henricus Jacobus Marie Weve descrisse il quadro clinico di una donna con iridociclite ricorrente, lesioni mucocutanee, periodontite, empiema del seno mascellare e segni neurologici, e suggerì come possibile causa un’infezione stafilococcica. Il 15 novembre 1930 l’oculista greco Benediktos Adamantiades riportò la storia clinica di un giovane di 20 anni con episodi ricorrenti di afte orali, ulcere scrotali e uveite anteriore. La malattia di Behçet prende il nome dal dermatologo turco Hulûsi Behçet che nel 1924 osservò questa condizione in 2 pazienti (un quarantenne e una trentasettenne) con afte orali, afte genitali e interessamento oculare, notando che si trattava di una singola patologia. In uno di questi pazienti egli osservò un eritema nodoso, mentre in un altro delle eruzioni acneiformi sulla schiena. Nel 1937 pubblicò questi dati sugli Archives of Dermatology and Venereal Disease. Nel febbraio dello stesso anno l’oftalmologo ceco Ferdinand Blobner descrisse il test della patergia. Nel 1938 il dermatologo turco Hulûsi Behçet pubblicò un terzo caso clinico caratterizzato da afte orali, ulcere scrotali, irritazione agli occhi, lesioni acneiformi del dorso, febbre e dolore addominale. Nel 1939 l’oculista svizzero Adolphe Franceschetti e l’oculista milanese Mario Valerio pubblicarono un articolo interessante sull’associazione di manifestazioni oculari (irite ricorrente con ipopion) con affezioni della cute, delle mucose della bocca e degli organi genitali. Nel 1940 l’oculista bolognese Vittoriano Cavara pubblicò ulteriori ricerche sull’uveite recidivante associata ad alterazioni di cute e mucose. Nel 1941 il dermatologo danese Tage Jensen osservò l’associazione tra i sintomi della triade di Behçet con rettocolite ulcerosa e utilizzò per la prima volta il termine sindrome di Behçet, proponendo il test della patergia tra i criteri diagnostici. Nello stesso anno il dermatologo francese Albert Touraine descrisse gli stessi sintomi con il nome di aftosi multipolare o aftosi grande. Nel 1946 l’oftalmologo israeliano Aryeh Feigenbaum e l’oftalmologo svedese Walter Kornblüth utilizzano l’espressione malattia di Behçet’s per descrivere 4 pazienti con la classica triade di Behçet. Nello stesso anno l’oculista greco Benediktos Adamantiades aggiunse alla triade un quarto sintomo: la tromboflebite dei vasi retinici. Il 13 settembre 1947 al Congresso Internazionale di Dermatologia di Ginevra fu utilizzata ufficialmente l’espressione malattia di Behçet, su suggerimento del dermatologo italo svizzero Alfred Guido Miescher che in precedenza aveva proposto la dicitura morbo di Behçet. Nel marzo 1953 l’oftalmologo turco Necdet Sezer osservò la malattia di Behçet in un’intera famiglia e ipotizzò tra le possibili cause della malattia di Behçet un’infezione virale, da un virus diverso dall’herpes virus, come precedentemente ipotizzato. Il 26 giugno 1958 i medici inglesi John Patterson Hughes e Peter George Ingle Stovin descrissero una rara variante clinica della malattia di Behçet, caratterizzata da aneurismi dell’arteria polmonare e trombosi venosa profonda, oggi nota come sindrome di Hughes Stovin. Il 7 dicembre 1964 i dermatologi italiani Mario Monacelli e Paolo Nazzaro organizzarono a Roma il primo simposio internazionale sulla malattia di Behçet, e invitarono dermatologi, patologi, neurologi, reumatologi e oftalmologi di tutto il mondo. Nel 1966 il dermatologo italiano Paolo Nazzaro pubblicò una casistica di 20 pazienti con malattia di Behçet in un articolo di 41 pagine. Nel 1969 i reumatologi inglesi Richard Michael Mason e Colin Barnes pubblicarono un caso di malattia di Behçet familiare in 3 fratelli. Il 29 novembre 1984 i reumatologi americani Gary Firestein, Harry Gruber, Michael Weisman, Nathan Zvaifler, Joan Barber e Desmond O’Duffy descrissero in 5 pazienti affetti da policondrite e malattia di Behçet un quadro clinico che chiamarono sindrome MAGIC (Mouth and genital ulcers with inflamed cartilage). Nel 1993 i reumatologi americani James Levine e Desmond O’Duffy descrissero la sindrome pseudo Behçet, come nuova entità clinica. Nel corso della storia sono stati utilizzati diversi sinonimi tra cui sindrome dermato stomato oftalmica, morbo di Behçet, irite settica di Gilbert, uveite allergica ricorrente di Weve, uveite aftosa di Dascalopoulos, sindrome cutaneo muco uveale, aftosi multipolare di Touraine, oftalmia lenta di Gilbert, aftosi maligna di Behçet, sindrome di Adamantiades, sindrome di Adamandiades Behçet e malattia di Gilbert Behçet. Nel 2013 sono stati pubblicati i criteri diagnostici della malattia di Behçet sul Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, in un lungo lavoro che ha coinvolto 27 Paesi (ICBD = International Criteria for Behçet’s Disease).

Differenza tra malattia di Behçet e sindrome di Behçet

In base alla vecchia classificazione internazionale ICD-10 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, la terminologia corretta era sindrome di Behçet (codice M35.2). Attualmente il sistema di classificazione ICD 11 ha sostituito la parola sindrome con l’espressione malattia di Behçet attribuendo a quest’ultima il nuovo codice 4A62.