Grani di Fordyce dei genitali e delle labbra: cosa sono

I grani di Fordyce sono ghiandole sebacee orfane e si presentano come tanti puntini gialli sul prepuzio o sulle labbra

I grani di Fordyce sono piccole formazioni fisiologiche di colore giallastro, piane (puntiformi) o lievemente rilevate (cupoliformi), asintomatiche e presenti in tutti gli esseri umani. Con la pubertà i grani di Fordyce diventano visibili anche a occhio nudo sia nel sesso maschile che nel sesso femminile. I grani di Fordyce sono ghiandole sebacee giganti che possono diventare visibili soprattutto sulle labbra, al cavo orale, e ai genitali maschili e femminili, in particolare al glande, al solco balanoprepuziale, alla superficie interna del prepuzio, ai lati del frenulo, sulla cute glabra del pene, sulla pelle che riveste lo scroto, sul prepuzio del clitoride, sull’imene, sulle piccole labbra, sulla superficie mediale delle grandi labbra e intorno al margine della regione anale. Per quanto riguarda la consistenza, i grani di Fordyce al tatto si sentono a malapena, dando la sensazione di toccare una superficie liscia o leggermente granulosa (aspetto a pelle di pollo). Sia la mucosa orale che le semimucose delle labbra e dei genitali esterni contengono molte ghiandole sebacee. Normalmente le ghiandole sebacee della pelle sono collegate a un follicolo pilifero tramite un canale chiamato dotto sebaceo, per dar luogo alla cosiddetta unità pilosebacea. Nei grani di Fordyce invece le ghiandole sebacee non riversano il sebo all’interno dei follicoli piliferi, in quanto il loro dotto sebaceo si apre direttamente sulla superficie dell’epitelio. Tali ghiandole vengono pertanto denominate ghiandole sebacee orfane, ectopiche o eterotopiche. Infatti osserviamo grani di Fordyce anche in zone normalmente sprovviste di follicoli piliferi come il vermiglio delle labbra (soprattutto al centro del labbro superiore), il cavo orale (superficie interna delle guance soprattutto agli angoli della bocca e nella regione retromolare), il prepuzio e le piccole labbra. Anzi in queste zone sono visibili a occhio nudo a causa dell’epitelio sottile e quasi trasparente.

I grani di Fordyce sono presenti già nel feto al quinto mese di vita intrauterina, ma per tutta l’età pediatrica non sono quasi mai visibili a occhio nudo. I grani di Fordyce delle labbra si concentrano maggiormente alle labbra superiori dando l’impressione di quando sorseggiando una bevanda calda ci si sporca le labbra con il rossetto. Questo fenomeno è noto come segno di Meffert e fu descritto nel 2001 dai dermatologi americani Dirk Elston e Jeffrey John Meffert. Nelle donne i grani di Fordyce si manifestano a livello della vulva come gruppi di piccoli puntini gialli in un numero che può variare da poche unità a qualche centinaia. Con la variazione ormonale che avviene nel periodo della pubertà e soprattutto con lo sfregamento meccanico queste ghiandole sebacee diventano ipertrofiche fino a diventare visibili a occhio nudo. I grani di Fordyce sono più evidenti quando la mucosa è tesa tra indice e pollice, e nei distretti in cui l’epitelio è più sottile e trasparente. Per esempio a livello del prepuzio diventano ancor più evidenti durante l’erezione, a causa dello stiramento e quindi dell’ulteriore assottigliamento dell’epitelio.

I grani di Fordyce diventano maggiormente visibili nell’età adulta

Dall’adolescenza in poi i grani di Fordyce possono aumentare con l’età, mentre sono di rara osservazione in dermatologia pediatrica. In teoria possiamo avere granuli di Fordyce in qualsiasi distretto cutaneo, a eccezione del palmo delle mani e della pianta dei piedi. Sulla cute del dorso del naso invece, ci sono oltre mille ghiandole sebacee per centimetro quadrato di pelle, e alcune di queste sono così grandi da essere visibili con una comune lente da ingrandimento o addirittura a occhio nudo. Quelle della cute del naso però non sono ghiandole orfane in quanto sono normalmente collegate al folllicolo dei peli vello (cosiddetti peli folletto) e per questo motivo vengono chiamati follicoli sebacei o volgarmente pori del viso. I grani di Fordyce sono maggiormente evidenti intorno agli orifizi del corpo (per esempio rima palpebrale, regione anale, cervice uterina, vermiglione delle labbra, areola mammaria, prepuzio, piccole labbra), e da un punto di vista evoluzionistico, se sono ben conservati nel genere umano, vorrà dire che svolgono qualche preziosa funzione difensiva in distretti sentinella così cruciali come gli orifizi del corpo. Probabilmente i grani di Fordyce sono piccole riserve locali di lipidi dislocati in zone vulnerabili. I lipidi cutanei (per esempio ceramidi, squalene, esteri del colesterolo, digliceridi, trigliceridi, prostanoidi, acido sebaleico, acido linoleico e altri acidi grassi liberi) svolgono un’azione antimicrobica (per esempio acido sapienico) e contribuiscono alla normale fisiologia del film idrolipidico che compone la barriera cutanea. All’esame istologico i grani di Fordyce appaiono come un accumulo di ghiandole sebacee orfane nel derma superficiale con sbocco direttamente in superficie, in un’epidermide normalmente cheratinizzata e lievemente acantosica. In genere vengono notati dopo un trauma delle mucose (ad esempio comparsa improvvisa di grani di Fordyce alle labbra dopo una scottatura o dopo un trauma da suzione), o persino dopo un rapporto sessuale a rischio. Ovviamente i grani di Fordyce non sono contagiosi né si trasmettono per via sessuale. Ma dopo un rapporto sessuale occasionale o considerato a rischio, si finisce per prestare maggior attenzione a dettagli anatomici che magari erano lì da anni e che prima passavano come fisiologici e inosservati. Dopo un rapporto occasionale a rischio, le persone più preoccupate, malgrado tutti gli esami negativi per le malattie veneree (per esempio tricomoniasi, scabbia, pediculosi, sifilide, gonorrea, infezione da Candida, infezione da Clamidia, herpes genitale, condilomi, linfogranuloma venereo, granuloma inguinale, ulcera molle, infezione da micoplasma), finiscono per detergere eccessivamente i genitali, ricorrendo talora a disinfettanti così aggressivi da irritare cute e mucose e rendere ancor più evidenti i granuli di Fordyce, che non sono in alcun modo legati alla presenza di malattie a trasmissione sessuale. A volte i grani di Fordyce possono rappresentare un problema estetico o diventare un motivo di preoccupazione in alcune persone spaventate fino a sfiorare i limiti della venereofobia e della dismorfofobia, e che magari prima di un eventuale comportamento a rischio non avevano mai notato la presenza di queste ghiandole fisiologiche. In alcune persone esiste la possibilità di miglioramento spontaneo. Sono stati ad esempio riportati casi di riduzione o scomparsa dei grani di Fordyce nei pazienti con acne nodulocistica grave in trattamento con isotretinoina sistemica. Ovviamente trattandosi di formazioni fisiologiche e asintomatiche, con qualche irrilevante risvolto solo sul piano estetico, non è mai giustificata una terapia così aggressiva, impegnativa e non scevra di effetti indesiderati. Infatti i retinoidi sono farmaci importanti riservati ad alcune persone con acne conglobata particolarmente severa, utilizzati sempre con le dovute precauzioni (per esempio test di gravidanza, pillola anticoncezionale, esami periodici) e attenendosi scrupolosamente alle indicazioni riportate sulla ricetta prescritta dal proprio dermatologo al momento della visita medica. I granuli di Fordyce del cavo orale sono solitamente bilaterali e simmetrici, e si osservano in genere agli angoli della bocca o in corrispondenza del secondo molare. In passato è stata anche ipotizzata un’associazione tra l’aumento improvviso del numero di grani di Fordyce e qualche iperlipidemia ematica (per esempio aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi).

Caratteristiche cliniche dei granuli di Fordyce

I grani di fordyce si presentano come tanti piccoli granuli giallastri raggruppati, dove ogni singola papula ha le dimensioni di ghiandola sebacea ingrossata, con diametro variabile da 0,2 mm a 2 mm circa. Quando le papule sono molto piccole (soprattutto alle labbra e al prepuzio) possono talora confluire in piccole placche giallastre. Quando localizzati intorno al frenulo i grani di Fordyce vanno distinti dalle papule perlacee del glande, altro fenomeno fisiologico, comune, tranquillo e non contagioso, presente anche nelle donne con il nome di papillomatosi vestibolare, papille fisiologiche genitali o hirsuties papillaris genitalis. Con la dermatoscopia del cavo orale (nota anche con il termine di mucoscopia) è possibile riconoscere l’aspetto lobulare dei granuli e individuare al loro interno le tipiche strutture ovoidali biancastre o giallastre avvolti da vasi lineari e non ramificati. Con le tecniche di diagnostica cutanea non invasiva comunemente utilizzate in dermatologia genitale (per esempio penoscopia, vulvoscopia) si osserva un pattern dermoscopico simile definito pattern vascolare a ghirlanda, i cui fiocchi sembrano avvolgere i lobuli giallastri dei grani senza tuttavia attraversarli. Con l’epiluminescenza e la luce polarizzata è possibile evidenziare al centro dei singoli grani di Fordyce una piccola area più opaca, che rappresenta lo sbocco del dotto sebaceo direttamente sulla superficie cutanea, oltre al pattern vascolare a ghirlanda in cui i vasi sembrano avvolgersi attorno a lobuli giallastri.

Le ghiandole sebacee possiedono recettori per ormoni, neurotrasmettitori e fattori di crescita

I sebociti possiedono recettori per gli ormoni (per esempio recettori per androgeni, progesterone, estrogeni, melanocortina, CRH, ACTH, GH), recettori per i fattori di crescita e differenziazione (per esempio NGF, EGF, FGF, IGF-1, TLRs), e recettori per i più comuni neurotrasmettitori tra cui recettori vanilloidi TRPV, recettori istaminergici, recettori cannabinoidi CB1 e CB2, recettori oppioidi MOR e per altri neuropeptidi (per esempio NY, VIP, CGRP, VPAC) che modulano la loro crescita e la loro differenziazione. Inoltre i sebociti esprimono recettori per la vitamina D e per i retinoidi (soprattutto recettori RARα, RARγ, RXRα, RXRβ, RXRγ). La presenza di così tanti recettori sui sebociti indica un possibile network con la componente ormonale ed emozionale. Tale connessione è visbile anche in paroblematiche cutanee come acne e dermatite seborroica. La connessione con le variazioni ormonali la si osserva non solo alla pubertà, ma anche in gravidanza, quando i grani di Fordyce intorno all’areola mammaria diventano maggiormente visibili (in questa sede i grani di Fordyce prendono il nome di tubercoli del Montgomery). Anche le ghiandole di Meibomio presenti della regione palpebrale sono ghiandole sebacee orfane e per la loro morfologia possono essere considerate grani di Fordyce palpebrali.

Diagnosi differenziale in dermatologia genitale

La diagnosi di grani di Fordyce è essenzialmente clinica. A seconda della localizzazione nei casi più dubbi può essere utile la microscopia di superficie, sotto forma di penoscopia, vulvoscopia, mucoscopia, anoscopia, mentre la biopsia dei grani di Fordyce è raramente praticata. Al momento della visita dermatologica è importante considerare come diagnosi differenziale anche altre problematiche di labbra e genitali, tra cui condilomi, papulosi bowenoide, verruche piane, molluschi contagiosi, angiocheratomi genitali, vitiligine puntiforme, lichen nitidus, comedoni chiusi, pseudoxantoma elastico, siringomi, cisti cheratiniche, cisti sebacee, cisti peniena del rafe mediano, papillomatosi vestibolare, calcinosi cutanee, cheilite ghiandolare di Volkmann. Al momento della visita venereologica vanno ricercate ed esclude anche eventuali papule perlacee della corona del glande, formazioni fisiologiche apparentemente simili ai grani di Fordyce, ma diverse sia clinicamente che alle penoscopia.

Ma i grani di Fordyce possono degenerare?

Questa è una domanda che ci viene posta molto spesso, soprattutto in dermatologia genitale. Mentre esistono rare degenerazioni delle ghiandole sebacee annesse ai follicoli piliferi (cosiddetti tumori annessiali) finora non sono mai stati descritti cambi patologici delle ghiandole sebacee orfane, cioè delle ghiandole che formano i grani di Fordyce. Quindi i grani di Fordyce sono formazioni fisiologiche e tranquille da tutti i punti di vista, sia dal punto di vista infettivo che degenerativo. Oltre alla microscopia di superficie l’osservazione con la lampada di Wood permette di distinguere al momento della visita dermatologica i comuni grani di Fordyce da forme localizzate e puntiformi di vitiligine (tipica fluorescenza bianco latte delle aree acromiche).

La rimozione dei grani di Fordyce è una pratica poco utilizzata

Essendo i grani di Fordyce delle formazioni fisiologiche e asintomatiche solitamente la loro rimozione non è necessaria. Una volta confermata la diagnosi di grani di Fordyce il paziente va rassicurato sulla natura benigna e non infettiva di tali formazioni. A volte ci possono essere episodi di grani di Fordyce infiammati, situazione solitamente temporanea e gestibile con l’applicazione di una pasta lenitiva per pochi giorni. Solo quando i grani di Fordyce sono infiammati (per esempio in seguito a sfregamento meccanico) può esservi un po’ di prurito intimo, ipersensibilità o bruciore, poiché normalmente sono formazioni totalmente asintomatiche. Trattamenti a scopo estetico come la fototermolisi mediante laser, la diatermocoagulazione e la terapia fotodinamica non sono infatti necessari. In letteratura è stato descritto anche il peeling chimico con microtoccature di acido dicloroacetico (BCA) o acido tricloroacetico (TCA), un trattamento utilizzato per alcuni xantelasmi palpebrali, ma occorre fare molta attenzione con queste pratiche, in quanto si tratta di acidi poco maneggevoli e particolarmente aggressivi se non utilizzati da personale medico. Per quanto riguarda l’acido dicloroacetico, a parte l’azione caustica e citotossica diretta, è probabile che lo ione dicloroacetato promuova l’apoptosi cellulare interagendo con l’enzima piruvato deidrogenasi chinasi 2, diminuendo anche la produzione di acido lattico. A seconda del quadro clinico, al momento della visita dermatologica sarà valutato se realmente vale la pena trattare i grani di Fordyce, con quali rischi, benefici e opzioni terapeutiche.

I grani di Fordyce nella Storia della dermatologia

La prima descrizione di ghiandole sebacee ectopiche risale al 1666 a opera del medico tedesco Johann Heinrich Meibom che descrive le ghiandole sebacee ectopiche dell’occhio aventi la funzione di secernere la frazione grassa del film lacrimale, oggi note come ghiandole di Meibomio. Esse sono l’equivalente palpebrale dei grani di Fordyce orali e genitali. Nel 1680 l’anatomista inglese Edward Tyson descrive gli attuali grani di Fordyce del prepuzio con il nome di ghiandole prepuziali. Nel 1694 l’anatomista inglese William Cowper riscontrò tali formazioni anche nelle donne e le chiamò ghiandole di Tyson. All’epoca entrambi gli anatomisti ipotizzarono per queste ghiandole un ruolo attivo nella produzione dello smegma (il sebo normalmente prodotto nel solco balanoprepuziale, il cui eccessivo ristagno ha un’azione così irritante da determinare nei casi più estremi una balanite seborroica). Le ghiandole sebacee furono descritte in maniera dettagliata nel 1706 dall’anatomista emiliano Giovanni Battista Morgagni nella sua Adversaria Anatomica Omnia, opera in 6 volumi che pubblicò all’età di 24 anni. Furono chiamate ghiandole sebacee nel 1746 dal dermatologo francese Jean Astruc. Nel 1837 il ginecologo irlandese William Fetherstone Montgomery descrisse le ghiandole presenti intorno all’areola mammaria chiamandole ghiandole areolari e oggi note come tubercoli di Montgomery. Associò tali formazioni alla presenza di ghiandole sebacee orfane, cioè il cui dotto sebaceo non è collegato a un follicolo pilifero ma ha sbocco diretto sulla superficie. Le ghiandole del Montgomery secernono un liquido oleoso che soprattutto in gravidanza e allattamento mantengono l’areola e il capezzolo ben lubrificati. L’odore di questa secrezione oleosa avrebbe anche una funzione di stimolare l’appetito del neonato. Da un punto di vista strutturale i tubercoli di Montgomery possono essere considerati l’equivalente mammario dei grani di Fordyce orali e genitali. Nel 1861 l’anatomista svizzero Albert von Kölliker condusse un ulteriore lavoro di approfondimento su questi granuli di sebo. Nel 1890 il dermatologo tedesco Paul Gerson Unna riportò il caso di un paziente con cheilite ghiandolare e strani granuli giallastri, ipotizzando un iperattività delle ghiandole delle labbra, e avendo condotto lo studio con l’internista tedesco Erwin Otto Eduard von Baelz chiamò tale quadro malattia di Baelz. Nell’autunno del 1895 il dermatologo americano John Addison Fordyce presentò alla società dei dermatologi di New York il caso di un collega che presentava da circa 2 anni dei strani grani giallastri sul vermiglione delle labbra e agli angoli della bocca. A distanza di circa un anno, nel mese di novembre del 1896, pubblicò quel caso clinico sulla nota rivista Journal of Cutaneous and Genito Urinary Diseases con il titolo: «Una peculiare affezione della membrana mucosa delle labbra e della cavità orale». Allegò all’articolo un’illustrazione a colori dei grani presenti sulle labbra e 3 tavole in bianco e nero sull’istologia. All’interno dell’articolo precisò che il collega era astemio, non fumatore, e che i grani delle labbra recidivavano poche settimane dopo l’eliminazione mediante curettage. Simili formazioni erano presenti anche in alcuni familiari adulti del collega. All’esame istologico riscontrò solo cheratoialina e pertanto non collegò tali granuli alle ghiandole sebacee delle labbra. Nel suo articolo Fordyce descrisse un caso simile in un paziente di colore, settantenne, fumatore e affetto da dermatite seborroica. Fordyce scrisse anche che un quadro simile era stato già notato al prepuzio da un suo collega, il dermatologo americano George Thomas Elliot. Nel 1905 il dermatologo americano James Clarke White notò che le ghiandole sebacee sono già normalmente presenti nelle mucose e nelle semimucose orale e genitale e che i grani di Fordyce erano una semplice iperplasia delle ghiandole sebacee. Nel 1914 il dermatologo americano Richard Lightburn Sutton riscontrò invece ghiandole sebacee solo nei grani di Fordyce, ma non sulle mucose normali. Nel 1926 il dermatologo americano William Goeckerman riprese gli studi di Elliot e descrive i grani di Fordyce del prepuzio con una pubblicazione che intitolò «Condizione di Fordyce del pene». Il 3 giugno 1930 il dermatologo americano Ruben Nomland descrisse l’adenoma sebaceo senile anche noto come iperplasia sebacea. Nel 1974 l’odontostomatologo danese Ib Sewerin esaminò le ghiandole sebacee delle labbra e del cavo orale di 1717 persone di tutte le fasce d’età. Nel 1928 il ginecologo tedesco Hans Hinselmann descrisse i grani di Fordyce della vulva. Nel 1954 il dermatologo americano Alvo Guiducci descrisse le ghiandole sebacee della lingua e nel 1962 pubblicò una monografia di 20 pagine sulle ghiandole sebacee ectopiche, descrivendo dettagliatamente i grani di Fordyce dei genitali maschili, femminili, oltre che delle labbra e del cavo orale. Nel 2001 pubblicammo un Atlante di Dermatologia Genitale [1] con tantissime immagini cliniche non solo di malattie veneree, ma anche di altre manifestazioni cutanee non trasmissibili che possono presentarsi ai genitali esterni, sia di natura fisiologica (per esempio grani di Fordyce, angiocheratomi di Fordyce, papillomatosi fisiologica del pene) che patologica (per esempio lichen sclerosus genitale, lichen planus, psoriasi genitale, eczema), con le relative immagini osservate in penoscopia. Dal 2002 al 2006 conducemmo uno studio [2] su 928 pazienti visitati mediante penoscopia e vulvoscopia, con il quale descrivemmo il caratteristico pattern vascolare a ghirlanda dei grani di Fordyce, argomento ripreso e ampliato in seguito anche da altri autori come garland-like pattern e wreath-like pattern, per ricordare le caratteristiche ghirlande vascolari dei grani di Fordyce. Nella storia della dermatologia sono stati utilizzati diversi sinonimi per descrivere i grani di Fordyce, tra cui milium like bodies, Fordyce spots, ghiandole di Fordyce e granuli di Fordyce.

Bibliografia