Eritema fisso da farmaci

Eritema fisso da farmaci su cute e mucose genitali

Per eritema fisso da farmaci si intende una reazione cutanea circoscritta che si ripresenta sulla pelle ogni volta che si assume un determinato farmaco. A distanza di poco tempo dall’assunzione del farmaco, variabile da qualche ora a qualche giorno, sulla pelle possono manifestarsi una o più chiazze eritematose, violacee o persino brunastre, di forma rotondeggiante, di alcuni centimetri di diametro e che possono talora accompagnarsi anche a una fastidiosa sensazione di prurito o bruciore localizzato. Nei giorni successivi le chiazze eritematose possono persino dar luogo a vescicole o bolle simili a quelle di un herpes zoster o di una scottatura.

L’eritema fisso da farmaci può interessare sia la mucosa del cavo orale che le semimucose del distretto genitale. Dopo alcuni giorni il rossore della chiazza inizia gradualmente a sfumare lasciando un esito pigmentario postinfiammatorio, cioè una macchia scura sulla pelle, soprattutto nelle persone con fototipo mediterraneo. Il farmaco responsabile può essere individuato facilmente perché l’eritema fisso da medicamento tende a manifestarsi tutte le volte con la stessa dinamica, anche se le recidive possono localizzarsi in distretti corporei differenti e con tempi diversi di risoluzione. Oltre ai farmaci per via orale, è importante indagare anche su alimenti, creme, farmaci per inalazione, supposte, colliri, cerotti transdermici, schiume medicate e farmaci per via iniettiva. Esistono anche forme di eritema fisso bolloso, e in questi casi è importante la diagnosi differenziale con altre malattie della pelle apparentemente simili, tra cui eritema polimorfo, herpes gestationis e sindrome di Lyell. L’eritema fisso può manifestarsi su qualsiasi distretto corporeo, ma le sedi maggiormente interessate sono il dorso delle mani, le labbra, la regione palpebrale, il cavo orale, la regione mammaria, il tronco, il palmo delle mani, la pianta dei piedi e i genitali esterni.

Esantema fisso da medicamenti

Rispetto al termine eritema fisso, l’espressione esantema fisso da medicamenti include non solo le reazioni eritematose indotte dai farmaci, ma anche altre manifestazioni esantematiche circoscritte di tipo orticarioide, lichenoide, purpuriche, pustolose, bollose o persino gangrenose, sempre però in concomitanza dell’assunzione di una determinata molecola “trigger”. Farmaci come il solfotiazolo o lo iodio possono ad esempio scatenare un esantema fisso da medicamento producendo un quadro simile a un eritema nodoso localizzato. Il termine esantema fisso è molto più ampio in quanto anche in caso di semplice rossore, la reazione eritematosa può avere una morfologia di tipo morbilliforme, roseoliforme o scarlattiniforme. Quando sono interessate le zone fotoesposte, è importante ricercare il ruolo dei raggi ultravioletti su eventuali farmaci fotosensibili (per esempio griseofulvina, sulfamidici), ed escludere fenomeni di eritema solare, orticaria solare e dermatite polimorfa solare. In seguito alla sospensione del farmaco la componente infiammatoria rientra solitamente nel giro di pochi giorni, mentre una certa pigmentazione può persistere talora anche per mesi, soprattutto nelle persone con pelle più olivastra.

Eritema fisso genitale

In dermatologia genitale l’eritema fisso rientra tra le possibili cause di balanite erosiva o di vulvite essudativa. Possono essere infatti interessati la cute dell’asta, le grandi labbra, il glande, il prepuzio, il solco balanoprepuziale, la vulva, il perineo o la regione anale. A livello genitale l’eritema fisso da farmaci compare all’improvviso, a poche ore dall’assunzione di un farmaco, sotto forma di un rossore nettamente delimitato, talora accompagnato da bruciore o prurito intimo. L’eritema fisso da farmaci del glande, del prepuzio o della vulva può manifestarsi anche con erosioni umide. In questi distretti la situazione rientra solitamente nel giro di una decina di giorni dalla sospensione del farmaco, per poi ripresentarsi, nella stessa sede o in altre parti del corpo, in seguito alla reintroduzione del farmaco responsabile o di medicinali simili (reattività crociata). Anzi, di fronte a successive assunzioni del farmaco, le manifestazioni cliniche sono più rapide, intense e durature nel tempo. Sulla cute dell’asta l’eritema fisso da farmaci può assumere un colorito brunastro, e nelle persone con pelle più scura tale pigmentazione può persistere per molto tempo anche dopo la sospensione di ogni farmaco, andando a configurare la cosiddetta verga nera di Fournier. L’eritema fisso vulvare è solitamente più secco a livello delle grandi labbra, più umido e pruriginoso quando si estende anche alle piccole labbra.

A livello anale e perianale l’eritema fisso da farmaci può talora presentarsi sotto forma di intertrigine del solco intergluteo, che però regredisce a distanza di pochi giorni dalla sospensione del farmaco.

Reazioni cutanee da farmaci

I farmaci possono scatenare manifestazioni cutanee con almeno 4 tipi di reazioni immuno mediate. Le reazioni immunomediate di tipo I sono dette anafilattiche in quanto mediate da immunoglobuline IgE. Alcuni tipi di orticaria da penicillina si sviluppano con tale modalità. Le reazioni immunomediate di tipo II sono dette citolitiche in quanto mediate soprattutto dal complemento. Alcune porpore trombocitopeniche da farmaci si manifestano con tale modalità. Le reazioni immunomediate di tipo III sono dette anticorpali in quanto solitamente mediate da IgG e IgM. Alcune vasculiti da farmaci possono manifestarsi con tale modalità. Le reazioni immunomediate di tipo IV sono dette cellulo mediate o ritardate in quanto richiedono diverse ore per manifestarsi. L’eritema fisso da farmaco e la dermatite atopica si manifestano con tale modalità. Oltre all’eritema fisso, alcuni farmaci possono talora innescare altre reazioni avverse, note come tossidermie, tra cui orticaria da contatto a farmaci, dermatite da contatto da medicamenti e vari tipi di fotodermatite. Anche le reazioni cutanee da farmaci dovute all’accumulo di farmaco o a un sovradosaggio rientrano in questo ultimo gruppo.

Allergia ai farmaci

Nei pazienti con eritema fisso da medicamento non si verifica una vera e propria allergia ai farmaci, ma una reazione di ipersensibilità ritardata. Sono molte le categorie di farmaci che possono talora scatenare un eritema fisso, e tra questi rientrano anche la carbamazepina, alcuni barbiturici, sulfamidici e alcune tetracicline. Quando invece la reazione cutanea a un farmaco si manifesta in maniera diffusa e non localizzata, si parla di sindrome da ipersensibilità medicamentosa, e può manifestarsi con macule, papule o pustole diffuse al viso, al tronco o agli arti. In questo caso può esservi anche febbre, e i tempi di risoluzione possono essere molto più lenti rispetto a un comune eritema fisso da medicamento. Quando un eritema fisso da farmaci si estende oltre il 10% della superficie cutanea si parla di eruzione fissa da farmaci bollosa generalizzata (generalized bullous fixed drug eruption).

Quali farmaci possono causare eritema fisso?

Molti. L’elenco dei farmaci che potrebbero indurre un eritema fisso è lungo e incompleto e nelle persone predisposte comprende alcuni tipi di antibiotici, alcuni salicilati, alcuni barbiturici, alcuni contraccettivi orali, il metronidazolo, la nistatina e persino alcuni coloranti alimentari. Già dopo alcune ore dall’assunzione di un determinato farmaco o alimento scatenante, i linfociti T CD8+ che risiedono nello strato basale dell’epidermide iniziano a produrre quantità importanti di citochine proinfiammatorie, tra cui IFNγ (interferone gamma ) e TNFα (fattore di necrosi tumorale) dando luogo in tal modo a una necrosi dell’epidermide grazie anche all’azione delle cellule NK (natural killer). Contemporaneamente i mastociti cutanei producono interleuchina 16 che induce i linfociti T CD4+ a produrre citochine antinfiammatorie, tra cui l’interleuchina 10, con il compito di autolimitare il processo necrotico nel giro di alcuni giorni dalla sospensione del farmaco.

Diagnosi

Per la diagnosi di eritema fisso da farmaci è molto importante l’anamnesi del paziente per comprendere il tipo di farmaci assunti di recente. Gli esami strumentali possono invece avere un ruolo attivo ai fini della didattica o della ricerca in dermatologia sperimentale. Se osserviamo la chiazza di eritema fisso da farmaci mediante dermatoscopia possiamo riscontrare al suo interno strutture microscopiche come aree necrotiche, punti neri e punti purpurici su uno sfondo eritematoso. Negli esiti pigmentari di eritema fisso pigmentato, al posto dello sfondo eritematoso, riscontriamo invece un raggruppamento di punti blu acciaio che ricorda l’immagine di uno squalo balena, espressione del fatto che il deposito di melanina è presente sia nell’epidermide che nel derma sottostante. La lampada di Wood e l’esame microscopico miceti consentono di escludere una micosi cutanea. I patch test serie standard sono poco utili. Tuttavia l’applicazione del farmaco in occlusiva su un’area cutanea, potrebbe a volte indurre un eczema da contatto. Quando il paziente assume contemporaneamente diversi medicinali è difficile risalire al farmaco responsabile di eritema fisso. L’elemento chiave ai fini diagnostici è la scomparsa dell’eritema fisso dopo la sospensione del farmaco e la comparsa di una recidiva in seguito alla sua reintroduzione. Gli esami del sangue risultano essere quasi sempre nella norma, a eccezione di una lieve eosinofilia e del raro riscontro di elevati livelli di IgE totali (PRIST). Mentre la comparsa del primo episodio di eritema fisso da farmaci può anche richiedere più di una settimana dall’assunzione del farmaco, le recidive appaiono invece già nel giro di poche ore.

Esame istologico

Solitamente nei pazienti con episodi sporadici di eritema fisso da farmaci la biopsia cutanea non è necessaria, in quanto si tratta di reazioni transitorie e che rientrano nel giro di pochi giorni dalla sospensione del farmaco. Nelle situazioni più atipiche o persistenti l’esame istologico può essere utile. Il quadro microscopico è quello di una dermatite vacuolare dell’interfaccia caratterizzata a livello dell’epidermide da cheratinociti necrotici, e a livello del derma da un infiltrato eosinofilo e linfocitario perivascolare, che rende la cute edematosa.

Diagnosi differenziale

Al momento della visita dermatologica l’eritema fisso da farmaco deve essere distinto da altre manifestazioni cutanee apparentemente simili tra cui la necrolisi epidermica tossica, l’eritema polimorfo, la sindrome di Stevens Johnson, la malattia di Behçet, la dermatite erpetiforme, la morfea, l’eczema da stasi venosa, l’erisipela, i parassiti cutanei, la scabbia, le punture di insetti, la pediculosi, le demodicosi, l’impetigine bollosa, il granuloma anulare, l’eritema anulare centrifugo di Darier, la necrobiosi lipoidica, l’herpes genitale, il sifiloma della sifilide primaria, l’ulcera molle, il lichen planus erosivo, le afte genitali, la ectima contagioso, eczema nummulare, tigna, la chiazza madre della pitiriasi rosea, la balanite di Zoon, l’infezione da Candida dei genitali, la psoriasi palmo plantare, la puntura di zecca, l’eritema da scaldino, il pemfigoide bolloso, la pseudo porfiria, i pseudolinfomi, la porpora vascolare da farmaci e le necrosi emorragiche da anticoagulanti.

Cenni storici

L’eritema fisso da farmaci fu descritto nel 1894 dal dermatologo francese Louis Anne Jean Brocq, che pubblicò una casistica di 3 pazienti che avevano sviluppato un’eruzione eritemato pigmentata fissa da medicamento in seguito a ingestione di antipirina, un farmaco antipiretico a base di fenazone (dimetilfenilisopirazolone). Nel suo articolo Brocq descrisse l’eritema fisso da farmaco come caratterizzato da placche rotondeggianti apparentemente edematose, di grandezza variabile da quella di una moneta a quella di un palmo di mani, e che in seguito all’assunzione di un determinato farmaco poteva ripresentarsi in altre parti del corpo. La comparsa della chiazza è preceduta e accompagnata da sensazioni di prurito o bruciore. Le macchie sono rosso scuro, all’inizio, e presentano bordi ben definiti. A volte, tali lesioni possono dar luogo alla formazione di bolle. Con l’attenuarsi dell’eruzione cutanea, possono manifestarsi desquamazione o in caso di bolle, formazione di croste, e nelle zone interessate permane una pigmentazione melanica di tonalità e durata variabili. Caratteristica peculiare dell’eritema fisso da farmaci è la sua tendenza a ripresentarsi, con recidive di lesioni in situ, cioè nello stesso distretto cutaneo. In realtà già 5 anni prima della descrizione di Brocq, precisamente il 12 ottobre 1889, il chirurgo inglese Daniel Charles Grose Bourns descrisse sul British Medical Journal una simile eruzione cutanea fissa da farmaci, in seguito a ingestione di 20 grani di antipirina, caratterizzata da prurito e iperpigmentazione circoscritti alle labbra e alla lingua. Nel 1893 anche il chirurgo sudafricano Charles Plumley Childe riportò sul British Medical Journal un rash cutaneo causato dall’assunzione di antipirina. Nel 1897 il dermatologo toscano Vittorio Mibelli pubblicò sul Giornale Italiano di malattie veneree e della pelle un articolo molto dettagliato avente per titolo: «Su gli eritemi fissi da antipirina». Nel 1899 il dermatologo francese Jean Alfred Fournier presentò 2 casi di eritema fisso genitale circoscritto alla cute dell’asta in due pazienti in seguito ad asssunzione di antipirina. A causa della eccessiva pigmentazione post infiammatoria Fournier utilizzò l’espressione verga nera, quadro clinico oggi noto come verga nera di Fournier. Nel 1919 i dermatologi americani Hermann Goldenberg e Louis Chargin descrissero un caso di dermatite medicamentosa da arsfenamina, un farmaco a quell’epoca impiegato nella cura della sifilide e sostituito dal 1940 in poi dalla penicillina. Nello stesso periodo il dermatologo austriaco Salomon Ehrmann riscontrò una verga nera di Fournier in un collega. Nel 1929 i dermatologi slovacchi Emanuel Wohlstein e Ladislaus Schmidt aggiunsero che nella genesi dell’eritema fisso vi fosse anche un’importante componente emozionale, ricorrendo a espressioni del tipo eritema fisso da stress e drugless fixed eruptions. A tal proposito, nello stesso anno il dermatologo americano Marque Nelson riportò il caso di un uomo che non assumeva farmaci, ma che da 6 anni sviluppava sul dorso della mano destra una chiazza eritematosa rotondeggiante, sempre nel medesimo punto della mano, ogni volta in quel preciso giorno dell’anno e per giunta con la stessa morfologia. Nel 1937 i dermatologi americani Elias William Abramowitz e Maurice Henry Noun pubblicarono un articolo in cui precisarono che l’aggettivo “fisso” coniato da Brocq non era indicativo né della durata delle chiazze, né della localizzazione topografica delle recidive. Nel 1982 il dermatologo norvegese Jon Langeland descrisse un eritema fisso da raggi ultravioletti con il nome di esantema fisso da radiazioni. Nel 1983 il cardiologo inglese Philip Lewis pubblicò il caso clinico di un sessantenne che in seguito all’applicazione sul torace di una crema cardiologica a base di isosorbide dinitrato osservò episodi di eritema fisso in sua moglie, a pochi minuti dal rapporto sessuale. Lewis chiamò questa eruzione cutanea con il nome di eritema fisso da farmaci sessualmente trasmesso. Nel 1984 i dermatologi americani Wiwat Korkij e Keyoumars Soltani pubblicarono una monografia molto dettagliata sulle principali cause di esantema fisso da farmaci, includendo anche alcuni antipiretici, antinfiammatori, antimicrobici, antistaminici, antiparassitari e metalli pesanti. Nello stesso anno i dermatologi finlandesi Kirsti Kauppinen e Sakari Stubb descrissero l’eruzione fissa da farmaci bollosa generalizzata. Nel 2021 i ricercatori portoghesi Frederico Bonito, João Alves, Ana Marta António, Pedro Sequeira e Joana Nogueira hanno descritto il caso di un paziente anziano con eruzione lichenoide da farmaci a decorso blaschkoide lungo le linee di Blaschko degli arti inferiori. Attualmente l’eritema fisso da farmaci è inserito con il codice EH66 all’interno della ICD-11 il sistema di classificazione internazionale delle malattie.

Terapia

La terapia dell’eritema fisso da farmaci consiste innanzitutto nell’individuare e interrompere i farmaci scatenanti, gli alimenti o i comportamenti responsabili delle recidive. Solo in situazioni rare il dermatologo può prendere in considerazione la terapia con steroidi per uso locale o più raramente per uso sistemico, sulla base del quadro clinico del paziente. Di solito gli antistaminici sono poco utili, ma la terapia più appropriata per ciascun paziente sarà programmata da vicino al momento della visita dermatologica sulla base del quadro clinico in atto.