Dermatite erpetiforme di Duhring o celiachia della pelle

La dermatite erpetiforme di Duhring è una manifestazione cutanea di celiachia

La dermatite erpetiforme di Duhring è una malattia autoimmune e non contagiosa caratterizzata dalla comparsa principalmente agli arti, di chiazze urticarioidi ricoperte da piccole vescicole pruriginose che tendono a raggrupparsi verso la periferia delle chiazze. L’aggettivo erpetiforme è legato alla morfologia delle manifestazioni cliniche che a volte può ricordare le tipiche vescicole a grappolo delle infezioni da herpes, ma questa dermatite non è causata da herpes virus. La dermatite erpetiforme di Duhring è una malattia della pelle piuttosto polimorfa, in quanto può manifestarsi non solo con vescicole, ma anche con eritema, papule, pomfi e talora persino vere e proprie bolle. Al palmo delle mani le bolle possono a volte diventare emorragiche a causa del continuo sfregamento meccanico. Nella forma classica le chiazze di dermatite erpetiforme sono caratterizzate da uno sfondo eritematoso o urticarioide su cui si raggruppano papule e vescicole pruriginose, talora di dimensioni così piccole da poter essere appena avvertite al tatto. Solitamente le eruzioni di vescicole e bolle sovrastano le chiazze eritematose, ma possono apparire anche su cute sana. Le vescicole appaiono piccole, dure e tese, e a volte si raggruppano alla periferia delle chiazze formando sulla pelle degli archi di cerchio. Quando a causa del forte prurito e del grattamento intenso vengono rotte, lasciano sulla pelle piccole e temporanee erosioni che regrediscono nel giro di qualche settimana, lasciando talora qualche esito discromico. Vere e proprie bolle sono un po’ più frequenti nei bambini e negli anziani, o in presenza di altre patologie simili (per esempio nella dermatosi a IgA lineari). Al momento della visita, il dermatologo ricercherà il cosiddetto segno di Nikolski, che è positivo in molte malattie bollose autoimmuni, mentre nella dermatite erpetiforme è assente. Anzi, quando sono presenti erosioni, queste si verificano a livello della giunzione dermoepidermica, e al momento della visita il dermatologo potrà ricercare un altro segno clinico noto come pseudo Nikolski, che nella dermatite erpetiforme è presente. Il giorno prima della comparsa delle papule o delle vescicole alcuni pazienti riferiscono uno strano senso di tensione alla pelle o un lieve bruciore, un po’ come accade nei giorni che precedono un herpes labiale o un herpes zoster. Le recidive di dermatite erpetiforme durano in genere qualche settimana e sono più frequenti in autunno e in primavera.

La dermatite erpetiforme di Duhring presenta aspetti polimorfi, con quadri che variano da piccole erosioni pruriginose e impetiginizzate (in alto) a piccole papule raggruppate alla periferia di chiazze urticarioidi.

La celiachia della pelle si chiama dermatite erpetiforme di Duhring

Non tutte le persone con celiachia sviluppano dermatite erpetiforme, così come non tutte le persone con dermatite erpetiforme sono affette da morbo celiaco, sebbene tra queste due patologie vi sia una correlazione così alta da essere entrambe considerate due aspetti di uno stesso fenomeno. Infatti la dermatite erpetiforme è spesso ricordata come la celiachia della pelle. La dermatite erpetiforme non si manifesta unicamente nelle persone con celiachia conclamata, ma anche nelle persone con malassorbimento o con qualche forma lieve di intolleranza al glutine, come ad esempio la gluten sensitivity, nota anche come falsa celiachia in quanto mancano sia gli autoanticorpi che l’atrofia dei villi intestinali. I distretti cutanei maggiormente interessati dalla dermatite erpetiforme sono gli arti superiori e gli arti inferiori, in particolare a livello di gomiti e ginocchia, ma in teoria può essere interessato qualsiasi distretto cutaneo, compresi i glutei, il dorso, le ascelle e il cuoio capelluto. In alcuni momenti della giornata, soprattutto nelle ore serali e di notte, il prurito può essere così intenso da essere talora percepito come punture di spilli, bruciore o addirittura dolore, motivo per cui la dermatite erpetiforme è nota anche come dermatite polimorfa dolorosa di Brocq. La persistenza delle chiazze può a volte dar luogo a esiti discromici sotto forma di macchie scure o di macchie bianche. La dermatite erpetiforme di migliora eliminando il glutine dalla dieta e peggiora quando questo viene reintrodotto. La dermatite erpetiforme di Dühring può manifestarsi in qualsiasi fascia d’età ma è più frequente nell’adolescenza e nelle persone di sesso maschile. In dermatologia pediatrica è invece un po’ più frequente nelle bambine. In alcune persone con dermatite erpetiforme di Duhring può essere talora interessato anche il cavo orale, il glande o la vulva con manifestazioni cliniche simili ad afte orali o genitali, quasi sempre lievi, temporanee e autorisolutive nel giro di pochi giorni. L’herpes gestationis che si manifesta nella donna in gravidanza (pemfigoide gravidico) è molto simile alla dermatite erpetiforme di Duhring.

È possibile osservare vescicole e bolle raggruppate su chiazze urticarioidi sia nelle persone con dermatite erpetiforme di Duhring (in alto) che negli individui con herpes zoster (in basso)

Le cause della dermatite erpetiforme di Duhring

La dermatite erpetiforme è considerata una malattia autoimmune della pelle. Le persone celiache con dermatite erpetiforme di Duhring producono anticorpi IgA1 non solo contro le semiproteine del glutine (gliadina, glutenina) ma anche contro le strutture delle proprie cellule (per esempio microsomi, transglutaminasi, elastina, reticolina) che danno luogo alla formazione di immunocomplessi. L’eruzione delle tipiche vescicole pruriginose è legata proprio al deposito di questi immunocomplessi nel derma, che persistono anche dopo aver eliminato il glutine dall’alimentazione. Nel processo infiammatorio sono coinvolte diverse citochine proinfiammatorie, in particolare le interleuchine IL-6, IL-17, IL-31 e IL-36. Le transglutaminasi epidermiche sono una famiglia di enzimi presenti nei cheratinociti dello strato spinoso e granuloso dell’epidermide dove consentono la formazione di legami peptidici tra i residui di glutammina e lisina delle cheratine cutanee. Nella pelle vi sono diversi tipi di transglutaminasi, ciascuna con preziose funzioni strutturali (vedi tabella). Quando il funzionamento di questi enzimi è in qualche modo ostacolato (per esempio per la presenza di autoanticorpi) anche la pelle ne risulta alterata, come accade ad esempio nell’ittiosi lamellare (coinvolgimento della transglutaminasi 1) e nella dermatite erpetiforme di Duhring (coinvolgimento delle transglutaminasi 1, 3 e 5).

Nella dermatite erpetiforme di Duhring alcune transglutaminasi epidermiche (eTG) possono essere ostacolate da autoanticorpi di tipo IgA1 e IgG

Dermatite erpetiforme e allergia allo iodio

Oltre a mal tollerare il glutine, in genere le persone con dermatite erpetiforme di Duhring tollerano male anche lo iodio, sia quando questo viene introdotto per via sistemica (per esempio come sale iodato o sotto forma di alimenti naturalmente ricchi di iodio come le uova, il latte vaccino, le alghe marine, il surimi, le cozze, le vongole, la bottarga e i crostacei) che quando impiegato per via topica (per esempio sotto forma di creme, detergenti, disinfettanti e collutori contenenti iodio). Alcuni disinfettanti cutanei contenenti iodio (per esempio tintura di iodio, iodopovidone) possono scatenare un peggioramento temporaneo della dermatite, anche se non si tratta di una vera e propria allergia allo iodio e ai composti iodati. L’associazione tra iodio e peggioramento della dermatite erpetiforme è già nota dal 1973 grazie al lavoro dei dermatologi danesi Ellis From e Kristian Thomsen.

Esistono forme di dermatite erpetiforme di Duhring con sintomatologia più contenuta

Oltre alla variante classica, esistono anche forme “minor” di dermatite erpetiforme con sintomatologia più contenuta come la dermatite erpetiforme simmetrica di Costa e Gontijo (confinata alle ginocchia), la dermatite erpetiforme di Cottini (localizzata solo su gomiti e ginocchia) e la variante perimestruale di Leitao e Bernhard (recidiva solo in prossimità del ciclo mestruale).

Esami di laboratorio nei pazienti con celiachia e dermatite erpetiforme di Duhring

Alcuni esami di laboratorio possono essere utili nei pazienti celiaci o con dermatite erpetiforme. L’emocromo con formula spesso rileva un significativo aumento degli eosinofili.Al momento della visita possono essere richiesti altri esami tra cui anticorpi antigliadina (IgA1 anti AGA), anticorpi anti gliadina deamidata (IgA1 e IgG anti DGP), anticorpi anti endomisio (IgA1 anti EMA), anticorpi anti transglutaminasi tissutale (IgA1 anti tTG), anticorpi antitransglutaminasi epidermica (IgA1 anti eTG), anticorpi anti reticolina (IgA1 anti ARA), tipizzazione HLA (aplotipo DQ2 e DQ8), anticorpi IgE (dosaggio IgE totali o PRIST), sideremia, ferritinemia, transferrinemia, acido folico, vitamina D, vitamina B12, ANA, anticorpi antitireoglobulina, anticorpi antitireoperossidasi, ricerca Helicobacter pylori. Per maggiori conferme può essere effettuata anche una biopsia sui bordi delle chiazze pruriginose, per poi esaminare il campione di cute attraverso l’immunofluorescenza diretta, così da ricercare i tipici depositi granulari di IgA all’apice delle papille dermiche, o i depositi microgranulari di IgA alla giunzione che separa il derma dall’epidermide. Più raramente le IgA possono disporsi secondo un caratteristico pattern fibrillare anziché granulare o microgranulare. Mentre le bolle che si manifestano nei pazienti con pemfigo si formano all’interno dello strato malpighiano dell’epidermide (bolle intraepidermiche), le vescicole e le bolle dei pazienti con dermatite erpetiforme di Duhring si formano al di sotto dell’epidermide (vescicole e bolle sottoepidermiche), a livello della giunzione dermoepidermica e all’apice delle papille dermiche. Le vescicole e le bolle contengono liquido un sieroso ricco di neutrofili, eosinofili e istiociti, ma mancano le cellule acantolitiche che invece abbondano nei pazienti con pemfigo. Alla biopsia intestinale è spesso riscontrata un’atrofia dei villi intestinali soprattutto nel tratto iniziale dell’intestino tenue.

Celiachia e malattie della pelle

Oltre alla dermatite erpetiforme di Duhring in alcune persone con celiachia può esservi un’incidenza lievemente aumentata di altre patologie cutanee, tra cui l’orticaria, la psoriasi, la vitiligine, il lichen planus orale, l’alopecia areata, l’angioedema ereditario, l’eritema nodoso, la dermatosi bollosa a IgA lineari, le vasculiti cutanee. Nei pazienti celiaci possono a volte associarsi anche situazioni non dermatologiche tra cui feci untuose, ipotiroidismo, gastrite atrofica e carenza di ferro (anemia sideropenica).

La dermatite erpetiforme è diversa da altre malattie della pelle

Al momento della visita medica, nel sospetto di una dermatite erpetiforme di Duhring il dermatologo terrà conto anche della diagnosi differenziale con altre patologie cutanee apparentemente simili. Occorrerà ad esempio ricercare ed escludere un eritema polimorfo, in quanto anche le eruzioni cutanee della dermatite erpetiforme possono talora manifestarsi dopo una febbre. Così come occorrerà escludere un’impetigine bollosa, anche se in quest’ultima le bolle hanno un contenuto più purulento. A livello genitale è importante la diagnosi differenziale con la sifilide primaria e con l’herpes genitale. Al cavo orale vanno escluse patologie come l’aftosi, la malattia di Behçet e la sindrome mani piedi bocca. In attesa di una conferma istologica o di laboratorio occorrerà valutare la possibile diagnosi differenziale anche con dermatite atopica, prurigo nodulare, orticaria papulosa, scabbia, eczema nummulare, malattia di Grover, eczema da contatto, sindrome di Lyell, fotodermatosi e altre malattie bollose autoimmuni (per esempio dermatosi a IgA lineari dell’adulto, malattia a IgA lineari dell’infanzia, dermatosi a IgM lineari, necrolisi epidermica tossica, herpes gestationis, permfigo volgare, pemfigo eritematoso, pemfigo erpetiforme, pemfigo foliaceo, pemfigo indotto da farmaci, pemfigo vegetante, pemfigo a IgA, pemfigoide bolloso di Lever, epidermolisi bollosa).

La dermatite erpetiforme di Duhring Brocq nella storia

La dermatite erpetiforme di Duhring fu descritta il 6 maggio 1884 dal dermatologo americano da Louis Adolphus Duhring durante a un Congresso a Chicago organizzato dall’American Medical Association. In quell’occasione lesse ai colleghi il suo articolo che iniziava con le seguenti parole: «Sotto il nome di dermatite erpetiforme, vi propongo di porre un numero di casi di malattie della pelle che ho riscontrato di volta in volta. Al momento questi casi sono per lo più senza nome, essendo stati considerati e diagnosticati, o come manifestazioni peculiari di malattie più comuni e ben note, come eczema, herpes o pemfigo, o, in alcuni casi, non descritti come malattie. Da queste osservazioni si dedurrà che la malattia è rara». Duhring presentò la casistica clinica dei primi 15 pazienti con dermatiti erpetiforme osservati già nel 1871. L’articolo di Duhring fu considerato originale, inedito, esaustivo e dettagliato e fu pubblicato il 30 agosto 1884 sul Journal of the American Association. In realtà già nel 1872 il dermatologo austriaco Ferdinand Ritter von Hebra aveva descritto lo stesso quadro clinico come con i termini di herpes impetiginiformis (herpes impetiginiforme) e impetigo herpetiformis (impetigine erpetiforme), pubblicandole nel 1881 nel trattato sulle malattie della pelle scritto proprio da Duhring. Nello stesso periodo il dermatologo austriaco Isidor Edler von Heilwart Neuman, già noto per aver descritto per primo le cheratosi attiniche, propose per la dermatite erpetiforme il nome di herpes cronico, per evidenziare la lunga durata delle manifestazioni cutanee. Nel suo lavoro del 1884 Duhring descrisse 5 varianti cliniche della stessa malattia: una dermatite erpetiforme eritematosa, una forma vescicolosa, una forma bollosa, una forma pustolosa, una forma papulosa e una forma multiforme. Nel 1888 il dermatologo francese Louis Anne Jean Brocq pubblicò sugli Annales de Dermatologie un lavoro di 150 pagine con ampia casistica su questa malattia che chiamò dermatite polimorfa pruritica. Dato l’enorme lavoro condotto da Brocq, ancora oggi si parla di dermatite erpetiforme di During Brocq. In quello stesso anno il pediatra inglese Samuel Jones Gee e il patologo americano Christian Archibald Herter descrissero la celiachia, ma la correlazione con la dermatite erpetiforme fu notata 80 anni più tardi. Il 15 giugno 1908 i chimici tedeschi Emil Fromm e Jacob Wittmann scorprirono il dapsone, un farmaco utilizzato all’epoca contro la lebbra e ancora oggi utilizzato nella terapia della dermatite erpetiforme di Duhring. Nel 1954 i dermatologi brasiliani Oswaldo Costa e João Gontijo descrissero una forma minor di dermatite erpetiforme localizzata unicamente alle ginocchia in maniera simmetrica. Nel 1955 il dermatologo italiano Gian Battista Cottini descrisse una variante clinica in cui erano interessati sia i gomiti che le ginocchia. Nel mese di luglio del 1961 il dermatologo belga Jean Pierard e il dermatologo inglese Ian Wesley Whimster ne descrissero accuratamente il quadro istologico, individuando i microascessi di neutrofili all’apice delle papille dermiche, ancora oggi noti come microascessi di Pierard e Whimster. Nel 1967 il dermatologo olandese Rudi Harold Cormane fu il primo a trovare la presenza di immunoblobuline nel derma e nella giunzione dermoepidermica utilizzando la tecnica dell’immunofluorescenza. Il primo collegamento tra la dermatite erpetiforme e problemi intestinali (dermatopatia enterogenica) fu ipotizzato nel 1966 dai ricercatori inglesi Janet Marks, Sam Shuster e Alastair Watson, gli stessi che il 25 maggio 1968 riportarono l’associazione tra dermatite erpetiforme e celiachia sulla nota rivista The Lancet. Nel 1973 i ricercatori inglesi Lyonel Fry, Robert Matthew Hay McMinn, Jean Cowan e Allan Victor Hoffbrand dimostrarono che la dieta senza glutine faceva migliorare sia la dermatite erpetifome che i sintomi intestinali. Nello stesso anno i dermatologi danesi Ellis From e Kristian Thomsen dimostrarono un peggioramento della dermatite erpetiforme di Duhring con i composti a base di iodio, e il miglioramento con una dieta a basso contenuto di iodio. Nel 1979 i dermatologi polacchi Tadeusz Chorzelski e Stefania Jabłońska distinguono tra i pazienti con dermatite erpetiforme le persone con depositi granulari di IgA (tipici della dermatite erpetiforme di Duhring) da altre persone in cui questi depositi di IgA sono lineari e non granulari, descrivendo così una nuova entità nosologica oggi nota come dermatosi a IgA lineari di Chorzelski e Jabłońska). Nel 1990 i dermatologi americani Edward Leitao e Jeffrey Bernhard descrissero una forma di dermatite erpetiforme perimestruale non vescicolare. Nel 1999 i ricercatori europei Walburga Dieterich, Eberhardt Laag, Leena Bruckner Tuderman, Timo Reunala, Sarolta Kárpáti, Tamás Zágoni, Ernst Otto Riecken e Detlef Schuppan descrissero gli anticorpi antitransglutaminasi. Nel 2002 i ricercatori europei Miklós Sárdy, Sarolta Kárpáti, Barbara Merkl, Mats Paulsson e Neil Smyth dimostrarono che la transglutaminasi epidermica (enzima transglutaminasi 3) è il principale antigene coinvolto nella genesi della dermatite erpetiforme di Duhring. Sinonimi: dermatite polimorfa dolorosa di Brocq. Nel 2017 i dermatologi americani Lauren Albers, John Zone, Benjamin Stoff e Ron Feldman hanno pubblicato uno studio interessante sul possibile trattamento della dermatite erpetiforme recidivante con il rituximab, un farmaco biotecnologico a base di anticorpi monoclonali in grado di riconoscere la proteina CD20 che si trova sulla superficie dei linfociti B. Attualmente la dermatite erpetiforme di Duhring è inserita con il codice EB44 nel manuale di classificazione internazionale delle malattie ICD-11.

Prevenzione e terapia della dermatite erpetiforme di Duhring

Nei pazienti con dermatite erpetiforme di Duhring la terapia più importante è la prevenzione delle recidive. Pertanto è importante ricorrere a una dieta priva di glutine, un complesso proteico tipico di alcuni cereali. Il glutine è contenuto soprattutto nel frumento (grano tenero, crusca di grano, germe di grano, bulgur, cuscus), nel farro, nel kamut, nella segale, la spelta (granfarro), nell’orzo e nel malto. Sono invece privi di glutine il riso, il mais, il grano saraceno, l’amaranto, la quinoa, il grano saraceno, il miglio, il teff, il sorgo e la manioca. L’avena è priva di glutine, ma nelle preparazioni industriali è spesso contaminata da cereali contenenti glutine. Al pari del glutine nelle persone con dermatite erpetiforme di Duhring occorre anche limitare anche l’uso di sostanze iodate. Per quanto riguarda le creme lenitive e i cosmetici, questi sono solitamente ben tollerati, soprattutto i prodotti biologici più delicati (per esempio creme senza parabeni e altre sostanze sensibilizzanti). In farmacia esistono anche apposite creme senza glutine (gluten free) che possono essere utili ad esempio per le labbra e per la regione periorale, in modo che eventuali tracce di glutine presenti nei cosmetici non vengano ingeriti. In attesa di ulteriori conferme, per ora sembra che almeno su cute integra, il glutine presente nei cosmetici non attraversa la barriera cutanea. L’uso di farmaci per via sistemica (per esempio dapsone, sulfapiridina, sulfasalazina, sulfametossipiridazina) e topica (steroidi, creme riparatrici, balsami lenitivi) va effettuato sotto la guida del proprio medico, in quanto alcuni di questi farmaci, soprattutto quelli impiegati per via orale, potrebbero avere importanti effetti collaterali importanti se utilizzati autonomamente e senza la guida del proprio medico. Ad esempio, durante la terapia con dapsone, il contemporaneo uso di farmaci antinfiammatori non steroidei potrebbe peggiorare i sintomi della dermatite erpetiforme di Duhring.