Morbo di Darier

La malattia di Darier può interessare sia la cute che le mucose

Il Morbo di Darier è una malattia della pelle non contagiosa e a decorso cronico recidivante. Per la sua bassa incidenza (circa 1 soggetto ogni 100.000 abitanti) rientra tra le cosiddette malattie rare della pelle. Oltre alla cute, la malattia di Darier, può in alcuni casi interessare il cavo orale, la laringe, le ghiandole salivari, i genitali esterni e il collo dell’utero (varianti ectopiche della malattia di Darier). Quando si localizza al cavo orale, il morbo di Darier si presenta con piccole papule raggruppate e lievemente depresse al centro, distribuite a livello del palato, della lingua e della mucosa all’altezza delle guance. A livello di cute e mucose genitali (es. glande, prepuzio, vulva, etc), la malattia di Darier può talora simulare i condilomi acuminati, dai quali si differenzia per l’assenza del tipico pattern vascolare punteggiato alla genitoscopia.

Nella malattia di Darier le papule cheratosiche, sono raggruppate e possono talora associarsi a prurito

I sintomi del morbo di Darier possono peggiorare con l’esposizione al sole

Nella variante classica del morbo di Darier, le piccole papule ipercheratosiche rosso brunastre e pruriginose, sono localizzate soprattutto alle pieghe cutanee e alle aree seborroiche e possono talora confluire in grosse placche ruvide, essudanti e talora maleodoranti, conferendo alla pelle un aspetto spesso definito dal paziente come “sporco”. Le papule possono interessare il viso, il cuoio capelluto, il collo, le ascelle, il tronco, gli arti e il distretto anogenitale. Il caldo umido, l’esposizione al sole, il sudore, alcune infezioni, la febbre, lo stress e le lampade abbronzanti, possono peggiorare il quadro clinico. Anche alcuni farmaci, come il litio e il cortisone per uso sistemico, possono in alcuni casi peggiorare la sintomatologia. Nelle donne, si può talora osservare un peggioramento dei sintomi, in gravidanza o concomitanza delle mestruazioni. Le manifestazioni cliniche possono talora migliorare nei periodi di assunzione di estroprogestinici. Al palmo delle mani e alla pianta dei piedi, si possono talora osservare piccole depressioni, simili a quelle che si osservano nella cheratolisi punctata. Le papule, possono in alcuni casi associarsi a cattivo odore, prurito e qualche volta addirittura a bruciore. In base alla distribuzione delle papule (che possono anche confluire in placche) vi sono varianti cliniche cosiddette seborroiche, flissurali, acrali e segmentali.

Il colorito delle papule cheratosiche del morbo di Darier può variare dal rossastro al bruno

Alterazioni ungueali nella malattia di Darier

Nella malattia di Darier, le unghie possono talora presentare una striatura a bande longitudinali rosse e bianche (eritronichia), apparire indurite e ispessite (ipercheratosi subungueale) e presentare un’incisura a forma di “v” sul margine libero, come nella foto in basso. Tuttavia tale incisura (onicodistrofia), non è patognomonica del morbo di Darier e può essere osservata anche nell’onicodistrofia traumatica, nella psoriasi e nel lichen planus.

Il segno della V sul margine libero dell’unghia è un fenomeno presente non solo nella malattia di Darier

Le difese cutanee possono essere ridotte nel morbo di Darier

La malattia di Darier può esordire in qualsiasi fascia di età, specie alla pubertà, con possibile peggioramento nei primi anni di comparsa, con successiva stabilizzazione della malattia. La cute, cronicamente discheratosica, è maggiormente esposta alle comuni infezioni dermatologiche (es. herpes simplex, mollusco contagioso, verruche, micosi, impetigine, etc) a causa di una riduzione delle difese cutanee. Nel morbo di Darier, non è raro riscontrare un’intertrigine (infiammazione a carico delle grandi pieghe). La malattia di Darier del cuoio capelluto, può talora simulare una dermatite seborroica, una psoriasi o una tinea capitis e nella maggior parte dei casi, non si associa a diradamento. Il morbo di Darier può esordire anche in età pediatrica.

Alle pieghe, le papule possono confluire in placche essudanti e talora maleodoranti, con tipico peggioramento nel periodo estivo

Le cause della malattia di Darier dipendono da un difetto di una pompa del calcio

La malattia di Darier è una rara genodermatosi a trasmissione autosomico dominante, causata da un difetto del gene ATP2A2 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12 (mutazione 12q23-24), che codifica normalmente per una calcio ATPasi del reticolo endoplasmatico (pompa SERCA2b), presente su cute e mucose di tutti gli individui. La pompa SERCA2b ha un’affinità molto alta per il calcio e lo pompa attivamente (consumando ATP) dal citoplasma della cellula al reticolo endoplasmatico, grazie ai suoi 10 domini transmembrana. Essa è presente soprattutto nei cheratinociti sovrabasali di cute e mucose, dove la concentrazione del calcio à fondamentale per l’assemblaggio dei desmosomi e quindi per la coesione cellulare. Un importante ruolo nel trasporto del calcio è svolto dai recettori endocannabinoidi e dai recettori vanilloidi cutanei e mucosi. In dermatologia sperimentale è stato infatti proposto il possibile ruolo degli agonisti di recettori vanilloidi e cannabinoidi, nella modulazione del gene ATP2A2 e dell’attività delle pompe SERCA2B. Sostanze naturali come la capsaicina (rimedio vegetale estratto dal peperoncino) e la tapsigargina (rimedio vegetale estratto dalla thapsia garganica) possono modulare l’attività delle pompe SERCA. Oltre che nel morbo di Darier, le pompe SERCA sono coinvolte in diverse altre patologie dermatologiche, dalla psoriasi al pemfigo familiare benigno di Hailey Hailey.

Nel morbo di Darier, l’esame istologico può confermare il sospetto clinico

All’esame istologico, la cute interessata dalla malattia di Darier presenta una cheratinizzazione anomala e prematura, con evidenti segni di discheratosi (i ridotti livelli di calcio nel reticolo endoplasmatico inducono apoptosi del cheratinocita), acantolisi sovrabasale (le lacune acantolitiche sovrabasali sono dovute all’alterata adesione cellulare), acantosi, paracheratosi, ipercheratosi e infiltrati perivascolari. Alcuni di questi aspetti istologici, sono presenti anche nella malattia di Grover, che però a differenza del Darier è transitoria e compare solitamente dopo i 40 anni. L’integrità del solo strato basale, conferisce il classico aspetto a pietra tombale, che però non è una prerogativa del solo Darier. Nella malattia di Darier si osservano essenzialmente due tipi di cellule discheratosiche, quelle eosinofile dello strato malpighiano (note anche come cellule a mantello o corpi rotondi), e le cellule discheratosiche eosinofile nello strato corneo (cosiddetti grani).

Sinonimi e varianti cliniche della malattia di Darier

Il morbo di Darier White viene indicato in dermatologia con diversi sinonimi (es. malattia di Darier, discheratosi follicolare di Darier White, cheratosi follicolare, morbo di Darier, discheratosi acantolitica, etc). Oltre alla variante classica di Darier, ricordiamo anche la variante nevoide o zosteriforme (malattia di Darier di tipo 2) e le varianti emorragica, discromica e comedonica. Esiste inoltre una variante vescico bollosa descritta nel 1929 dai dermatologi americani Isaac Pels e Herman Goodman. Nella malattia di Darier di tipo 2 (malattia di Darier segmentale), la mutazione genetica a carico del gene ATP2A2 è presente solo nei cheratinociti sovrabasali del distretto cutaneo interessato e non in quelli della cute sana circostante. In questo caso, le papule ipercheratosiche, si distribuiscono secondo le classiche linee di Blaschko e la malattia di Darier tipo 2, andrebbe distinta dall’amartoma epidermico acantolitico discheratosico.

La malattia di Darier attraverso la storia della dermatologia

La malattia di Darier White viene descritta la prima volta nel 1886 dal dermatologo americano Prince Albert Marrow. Nel 1889 il dermatologo francese Ferdinand Jean Darier, descrive la malattia all’Ospedale Saint Louis di Parigi con nome di psorospermosi follicolare vegetante, ipotizzando una natura microbica per quelli che in seguito saranno denominati corpi rotondi. Nello stesso anno il dermatologo americano James Clarke White, descrive ad Harvard la stessa malattia, escludendo una patogenesi infettiva e utilizzando termini come cheratosi e ittiosi follicolare. Nel 1917 il dermatologo svedese John Reenstierna, descrive il primo caso di interessamento del cavo orale. Il 14 giugno 1956 il dermatologo americano Frederick Szymanski descrive il discheratoma verrucoso (discheratoma follicolare) come una sorta di malattia di Darier localizzata. Nel 1993 i dermatologi canadesi Thomas Salopek, Alfons Krol e Kowichi Jimbow, riportano il primo caso di morbo di Darier vulvare in una bambina di 5 anni. Nel 1996 il patologo inglese Andrew Adam, descrive il primo caso di malattia di Darier localizzata alla cervice uterina. Nel 1999 i dermatologi Rudolf Happle, Peter Itin e Ana Brun, descrivono in maniera accurata il tipo 2 della malattia di Darier. Attualmente la malattia di Darier White è catalogata con il codice EC20.2 nel moderno sistema di classificazione internazionale delle malattie ICD-11.

Prurito e papule ipercheratosiche possono talora simulare altre patologie

Il morbo di Darier White, può entrare in diagnosi differenziale con diverse patologie, come l’acanthosis nigricans, la psoriasi, alcune forme di eczema, la malattia di Grover, l’acrocheratosi verruciforme di Hopf, la malattia di Hailey Hailey, alcune ittiosi e la mastocitosi cutanea (non va confuso il segno di Darier della mastocitosi con la discheratosi follicolare del morbo di Darier).

La terapia del morbo di Darier con farmaci topici e sistemici

Le cure della malattia di Darier, si basano sull’impiego di rimedi topici (es. emollienti, cortisonici, cheratolitici, antibiotici, antimicotici, antisettici, retinoidi, filtri e schermi solari, etc) e sistemici (es. retinoidi, ciclosporina, antibiotici, fotoprotezione sistemica, etc), ma la risposta alle terapie tradizionali non sempre offre benefici concreti e duraturi. In alcuni casi selezionati o comunque resistenti alle comuni terapie farmacologiche, può essere talora affiancato qualche breve ciclo con rimedi naturali (es. vitamina C), fitoterapici ed omeopatici, se il medico lo ritiene opportuno.