Recettori vanilloidi di cute e mucose

Recettori vanilloidi

I recettori vanilloidi sono canali di membrana ionotropici e tetramerici, molto simili ai canali del potassio e sono presenti anche in cute e mucose, dove si comportano come modulatori del sofisticato sistema di trasduzione del dolore (apparato nocicettivo). Essi furono descritti la prima volta il 23 ottobre 1997 in un lavoro pubblicato su Nature dal gruppo di ricerca di San Francisco, coordinato dal fisiologo americano David Julius, al quale sarà assegnato nel 2021 il premio Nobel per la Medicina proprio su tale argomento. Il termine vanilloide deriva dal fatto che questi recettori possono essere attivati da diverse sostanze contenenti un gruppo funzionale di tipo vanillinico (per esempio capsaicina, resiniferatossina, tinyatoxin).

I recettori vanilloidi si trovano sulla membrana delle cellule della pelle, delle mucose e degli annessi cutanei e sono responsabili della cosiddetta sensibilità vanilloide

Cute e mucose danneggiate producono sostanze (endovanilloidi) attive sui recettori vanilloidi

Il sistema vanilloide modula un pathway biochimico molto complesso e comprende diversi sottotipi di recettori TRP (transient receptors potential channel) distribuiti nei diversi distretti corporei con ruoli ben precisi (es. TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPV5, TRPV6, etc). I recettori vanilloidi TRPV1, possono essere attivati dalla capsaicina, che si lega in un punto ben preciso del recettore (tirosina in posizione 511 e serina in posizione 512, sul versante citoplasmatico dell’ansa che lega i domini transmembrana TM2 e TM3), denominato capsaicin binding domain. In ognuna delle quattro subunità dei recettori vanilloidi, la tirosina in posizione 667 rappresenta la vera e propria sentinella del pH ambientale, mentre la tirosina in posizione 671 regola l’ingresso del calcio nel canale. Gli aminoacidi del tratto 735-808 dell’estremità carbossiterminale rappresentano i sensori della temperatura tissutale (minimal heat activation domain). Il dolore intenso che si prova in seguito a un morso di una tarantola è dovuto alla produzione da parte di questi ragni, di speciali vanillotossine (es. VaTx1, VaTx2, VaTx3, etc) in grado di attivare i recettori vanilloidi cutanei, in maniera più efficace e repentina della stessa capsaicina e in maniera simile alla mellitina contenuta nel veleno d’api. Il sistema vanilloide interagisce con molte altre famiglie di recettori (es. il recettore TRPM8 è responsabile della sensazione di fresco percepita quando applichiamo ilicina o mentolo su cute e mucose) e i recettori del sistema endocannabinoide CB1 e CB2, nella modulazione di alcune forme di dolore neuropatico o di prurito persistente. Il sistema endocannabinoide cutaneo è un network costituito da attività enzimatiche (tra cui l’idrolasi FAAH fatty acid amide hydrolase, e la lipasi MAGL monoacylglycerol lipase), e da molecole informazionali endogene (per esempio cannabidiexolo, tetraidrocannabiexolo, tetraidrocannabinolo, tetraidrocannabutol, cannabidibutol, 2-arachidonoilglicerolo, anandamide, 2-arachidonilgliceriletere, virodamina, N-arachidonoildopamina, palmitoiletanolamide) in grado di modulare l’attività di alcuni recettori cannabinoidi (per esempio CB1, CB2) e vanilloidi (tra cui TRPV1). Il crotamitone, farmaco utilizzato sotto forma di crema per il trattamento della scabbia, è attivo anche in altre forme di prurito, in quanto oltre all’azione antiparassitaria è in grado di inibire i recettori vanilloidi cutanei TRPV1 e TRPV4.

Ogni recettore è un tetramero composto da 4 subunità, ciascuna costituita da 6 domini transmembrana. Il sottotipo TRPV1, contrariamente agli altri sottotipi, è in grado di legare la capsaicina, sostanza responsabile della sensazione urente (piccante) del peperoncino. Si tratta di termocanali distribuiti in diversi distretti corporei, specie in alcune terminazioni nervose periferiche (nocicettori) responsabili della regolazione della soglia individuale del dolore. I recettori vanilloidi, sono attivati normalmente da sostanze rilasciate dalla cute o dalle mucose danneggiate, dette endovanilloidi (es. anandamide, N-arachidonoildopamina, N-oleildopamina, etc), molto simili alla capsaicina sul piano biochimico e denominate pertanto anche capsaicinoidi. In dermatologia esistono diversi prodotti topici a base di capsaicinoidi (es. creme, emulsioni, cerotti, etc), utili in alcune situazioni (es. notalgia parestesica, nevralgia posterpetica da herpes zoster e altri fenomeni infiammatori dell’innervazione vanilloide di cute e mucose) ma irritanti se applicati sulle mucose o sulla cute infiammata. Preparazioni topiche a basse concentrazioni di capsaicina, di capsinoidi (es. capsiato, diidrocapsiato, nordiidrocapsiato, vanillil nonanoato, etc) o di altri capsacinoidi (es. trans capsaicina, cis capsaicina, omocapsaicina, nordiidrocapsaicina, vanillil butil etere, etc), possono dare minore irritazione, pur mantenendo una buona capacità di desensibilizzare i recettori TRPV1. Tra le sostanze che interagiscono con i recettori vanilloidi, vi sono anche molecole non irritanti come la palmitoiletanolammina (PEA o palmidrol), la N-acetiletanolammina (AEA) e altre ALIAmidi (autacoid local injury antagonism) utili per il trattamento di alcune manifestazioni dermatologiche in aree delicate, tra cui l’azeloildietanolamide, nota anche come adelmidrol. Tra i moderni modulatori topici dell’infiammazione neuropatica, ricordiamo anche i cosiddetti neuropeptidi biomimetici, piccole molecole in grado di competere in maniera reversibile con il recettore vanilloide TRPV1 e di ridurre il prurito e il bruciore, mediante inibizione del rilascio di sostanze proinfiammatorie come l’interleuchina 8 e le prostaglandine PGE2. Alcune vanillamidi (es. arvanil, palvanil, olvanil, etc), per ora allo stato sperimentale, sono in grado di attivare il recettore vanilloide TRPV1, con un effetto meno pungente rispetto alla capsaicina. Sarà il dermatologo al momento della visita specialistica a valutare, date le manifestazioni cliniche in atto, il possibile impiego di prodotti in grado di interagire con l’apparato vanilloide. L’attività dei recettori vanilloidi è influenzata da attività enzimatiche che ne modulano il grado di fosforilazione, aumentandolo (es. protein chinasi) o riducendolo (es. fosfatasi). Alcuni mediatori dell’infiammazione (es. prostaglandine, bradichinine, etc), potenziano l’attività dei recettori vanilloidi, mediante la fosforilazione degli stessi a opera delle protein chinasi. Nei tessuti infiammati, l’NGF, attiva una protein chinasi PKA, fosforilando il recettore vanilloide TRPV1 a livello della tirosina in posizione Y200. Le calmoduline (es. calmodulina chinasi 2) svolgono un ruolo attivo nella desensibilizzazione dei recettori vanilloidi, legandosi in speciali siti (calmoduline binding domains), sia sul versante carbossiterminale (dominio di 35 aminoacidi che va dalla posizione 767 a 801), che sul versante aminoterminale (dominio di 33 aminoacidi che va dalla posizione 189 a 222). Con l’attivazione dei recettori vanilloidi, il conseguente aumento dei livelli di calcio intracellulari, attiva la calcineurina, la quale defosforila e quindi modula l’attività recettoriale, con ridotta liberazione di sostanza P e riduzione reversibile del numero di fibre nervose, con un miglioramento della soglia di attivazione del dolore neuropatico (desensibilizzazione funzionale). In dermatologia sperimentale, vi è attualmente un grosso interesse sia per gli agonisti dei recettori vanilloidi (es. capsacinoidi) che per alcuni antagonisti (per esempio zinco, curcumina, crotamitone, parentide, tranilast, mavatrep, asivatrep, pegcantratinib, tivanisiran, olio di pongamia, ossitocina, ostolo, imidazolici, capsazepine, arilcinnamidi, carbossamidi, naftiridine, derivati indazolici dell’urea, BCTC, esperidina metil calcone, N-arachidonoil serotonina, rutenio rosso, analoghi del benzimidazolo, iodononivamide, isovelleral, iodoresiniferatossina, analoghi della chinazolina) come possibili antinfiammatori di nuova generazione. La iodurazione di alcuni ben noti agonisti dei recettori vanilloidi TRPV1 (es. vanillilarachidonamide, nonivamide, palmitoilvanillamide, vanilliloleamide, etc), li trasforma in potenti antagonisti di questo importante recettore.

I recettori vanilloidi TRPV3 dei cheratinociti umani, furono descritti accuratamente già nel 2002. Essi sono codificati da un unico gene presente sul braccio corto del cromosoma 17 (regione 13 banda 3) e si presentano come polipeptidi costituiti da 790 aminoacidi, con un poro centrale di appena 39 aminoacidi. L’applicazione sulla cute di olii essenziali contenenti terpeni (per esempio canfora, wasabi, timolo, eugenolo, mentolo, etc) provoca una piacevole sensazione di freschezza, attraverso l’attivazione dei recettori vanilloidi cutanei TRPV3 e del conseguente rilascio di anandamide. L’anandamide (termine che nelle lingue indoeuropee significa amide della felicità) prodotta naturalmente dalla cute e dalle mucose infiammate, si comporta come agonista endogeno dei recettori del sistema endocannabinoide ed endovanilloide dei cheratinociti, ma viene rapidamente idrolizzata dall’enzima anandamide idrolasi (FAAH = Fatty Acid Amide Hydrolase). In dermatologia sperimentale vi è attualmente particolare interesse per lo studio delle aliamidi per uso topico e sistemico e per gli inibitori dell’anandamide idrolasi, come possibili coadiuvanti nella modulazione del dolore neuropatico (es. allodinie) e dei fenomeni infiammatori cronici cutanei. La sensazione di fresco ottenuta mediante applicazione topica di canfora e timolo è mediata prevalentemente dai recettori vanilloidi TRPV3, mentre ilicina, eucaliptolo e mentolo, attivano prevalentemente i recettori TRPM8. Il carvacrolo, monoterpene fenolico responsabile del caratteristico odore dell’origano (ma contenuto anche in altre spezie come timo, salvia e chiodi di garofano) attiva i recettori vanilloidi TRPV3 presenti sulla superficie dei cheratinociti di lingua, palato e mucosa nasale, facendone rapidamente aumentare i livelli intracellulari di calcio. La capsaicina si comporta invece come potente agonista per alcuni tipi di recettori vanilloidi (es. TRPV1) e come scarso agonista nei confronti di altri (es. TRPV3). La sindrome di Olmsted è una malattia rara in cui sono state descritte mutazioni a carico del gene che codifica per i recettori vanilloidi TRPV3 (canalopatia). Molti degli agonisti naturali del sistema endocannabinoide endovanilloide, hanno un’azione irritante (es. capsaicina) e sensibilizzante (es. canfora, mentolo, timolo, etc) se applicati su cute e mucose. La palmitoiletanolamide (PEA) è l’endovanilloide endocannabinoide cutaneo meglio studiato e ha un’azione antiossidante, analgesica e soprattutto antinfiammatoria naturale. Infatti essa viene prodotta nello strato granuloso di cute e mucose infiammate, modulando le sensazioni sgradevoli di prurito e bruciore tipici dei processi infiammatori, fino a promuovere nei casi estremi, la morte programmata della cellula (apoptosi indotta dai recettori vanilloidi) meccanismo di difesa spesso utilizzato dall’epidermide, per preservare l’omeostasi cutanea davanti a processi infiammatori cronici. In alcune neuropatie periferiche refrattarie ai capsacinoidi, è stata riscontrata una riduzione locale del numero di neuroni TRPV1 positivi.

RECETTORI VANILLOIDI UMANI
RECETTORE
VANILLOIDE
GENEDIMENSIONI
aminoacidi
PESO
dalton
TRPV117p13.383994938
TRPV217p11.276485981
TRPV317p13.379090636
TRPV412q24.187198281
TRPV57q3572982551
TRPV67q3372583210

Oltre ai recettori vanilloidi TRPV3, nella cute, nelle mucose e negli annessi cutanei, sono ovviamente rappresentati anche gli altri sottotipi di recettori vanilloidi, come il TRPV1 (bloccato da zinco, curcumina, ostolo, ossitocina, butilcicloesanolo e capsazepina, ma sensibile alla capsaicina, alla piperina, all’ingenolo, al tramadolo, alla cinamide, alle vanillamidi, all’allicina, alla vanillotossina, all’anandamide, all’ossido nitrico, alla diidrocapsaicina, al gingerolo, alla N-arachidonoildopamina, al tacrolimus, al pimecrolimus, al cannabidiolo, al cannabigerolo, al cannabibromene e ai bassi valori di pH dei tessuti infiammati), il TRPV2 (osmo-meccanocettore insensibile alla capsaicina, ma attivato dall’Insulin Growth Factor 1 e da alcuni cannabinoidi), il TRPV4 (osmo-meccanocettore sensibile alla bisandrographolide, che regola il volume cellulare mediante le acquaporine, attivandosi quando l’osmolarità scende sotto i 260 mOsm), il TRPV5 (canale transepiteliale del calcio denominato in passato ECaC1) e il TRPV6 (denominato in precedenza ECaC2 e responsabile della differenziazione del cheratinocita modulata dal calcio, insieme alle calbindine, alle calmoduline e alle calgranuline). Estrogeni, paratormone e vitamina D modulano l’attività dei recettori vanilloidi TRPV1, TRPV5 e TRPV6 mediante una fosforilazione da protein chinasi A. Nell’epidermide i recettori vanilloidi TRPV6 sono espressi dai cheratinociti in una quantità che aumenta gradualmente man mano che ci si sposta dallo strato basale verso lo strato corneo. I recettori TRPV6 dell’epidermide sono considerati dei veri e propri markers di differenziazione. Sono sensibili alla quantità di sali minerali presenti sulla superficie cutanea (es. sudore, acque termali) e risentono dell’attività di altri recettori epidermici, come ad esempio quelli per il calcio e per il magnesio. Recentemente sono state descritte per la vulvodinia, alterazioni funzionali dei recettori vanilloidi TRPV1, in grado di abbassare la soglia di attivazione del sistema nocicettivo cutaneo mucoso genitale (up regulation dei recettori TRPV1). Un’aumentata attivià del recettore vanilloide TRPV1 (upregulation) è stata riportata anche nella dermatite atopica e nella prurigo nodulare di Hyde e Montgomery. Il tacrolimus, molecola impiegata in dermatologia per la terapia di alcune forme di dermatite atopica, attiva i recettori vanilloidi TRPV1, mediante una reazione di fosforilazione. I recettori vanilloidi TRPV4 sono dei veri e propri canali meccanosensoriali presenti nella membrana dei neuroni sensitivi e nelle giunzioni aderenti dei cheratinociti, dove convertono gli stimoli meccanici (es. tattili) in segnali elettrici (stretch activated channels). Sul piano filogenetico e funzionale i recettori vanilloidi TRPV1 e TRPV4 appartengono alla stessa famiglia (OSM9 like TRP channels) e sono entrambi coinvolti nella patogenesi del dolore neuropatico (in questo caso iperalgesia meccanica), probabilmente grazie all’interazione di questi importanti recettori con i microfilamenti delle cellule epiteliali (citocheratine) e delle cellule nervose (neurofilamenti). In particolare lo stimolo tattile, indurrebbe ogni volta un rimodellamento del citoscheletro cellulare, mediante i recettori per le β1 integrine, attivati dallo stiramento dei capillari dermici (stress meccanico). Anche il rigonfiamento cellulare mediato da apoptosi, rappresenta uno stimolo di attivazione dei recettori vanilloidi TRPV4, soprattutto quando l’ambiente intracellulare, diventa ipotonico per l’ingresso di acqua nella cellula. Il recettore vanilloide TRPV4 è un termocanale che funziona bene intorno ai 27°C, utilizzando il calore della pelle per far entrare il calcio nei cheratinociti, utile alla stabilità delle giunzioni intercellulari per un corretto mantenimento della barriera cutanea. Nei mesi freddi, quando la temperatura cutanea è bassa, la ridotta attività dei recettori vanilloidi TRPV4 della pelle, potrebbe in parte spiegare la ridotta funzione barriera della pelle in alcune patologie dermatologiche (es. psoriasi, dermatite atopica, eczema, ittiosi, etc). Alcune spezie piccanti contengono capsacinoidi agonisti dei recettori vanilloidi, specie lo zenzero (gingerolo, gingerdione, zerumbone, shogaolo), il wasabi (6 metil solfinil esil isotiocianato), il pepe nero (piperina), il pepe di Cayenna (omocapsaicina, norcapsaicina), il pepe di Malagueta (paradolo), il pepe di Sichuan (linalolo, idrossi alfa sanshool) e la paprika (diidrocapsaicina). Anche alcune radici, ortaggi e spezie non piccanti possono modulare l’attività vanilloide, con attività agonista o antagonista a seconda del principio attivo prevalente, e tra queste sono comprese il basilico (eugenolo), l’alloro (partenolide), il cardamomo (cineolo), la cannella (isoeugenolo), il coriandolo (anetolo), il cumino (timochinone), la cipolla (quercetina), la curcuma (curcuminoidi), la maggiorana (acido ursolico) e lo zafferano (crocina). Alcuni di questi principi attivi possono talora essere presenti in alcuni detergenti antiprurito e in alcune creme lenitive, insieme a sostanze rinfrescanti come la canfora e il mentolo. In dermatologia sperimentale, rivestono notevole interesse quelle molecole in grado di modulare l’attività dei recettori vanilloidi cutanei TRPV4, in grado di migliorare le prestazioni della barriera cutanea anche in quei periodi dell’anno in cui la temperatura ambientale non è ottimale. I recettori vanilloidi TRPV1, TRPV2, TRPV3 e TRPV4 presenti sulla superficie dei mastociti di cute e mucose, intervengono nella modulazione della soglia del dolore neuropatico, inducendo la degranulazione mastocitaria, con liberazione di sostanze proinfiammatorie e algogene come istamina, sostanza P e fattore di crescita NGF. Quest’ultima sostanza, una volta liberata dai mastociti di cute e mucose infiammate, aumenta la produzione di neuropeptidi e l’espressione di nuovi recettori vanilloidi di membrana (soprattutto TRPV2), con aumento del numero di dendriti e di sinapsi nelle terminazioni nervose dermoepidermiche (fenomeno dello sprouting neuronale) con ulteriore riduzione della soglia del dolore. I farmaci topici in grado di modulare l’attività dei recettori vanilloidi cutaneo mucosi, riducono l’ingresso del calcio sia nei mastociti che nelle terminazioni nervose dermoepidermiche, modulando la trasmissione dell’informazione nocicettiva e pruritocettiva nelle neuropatie delle piccole terminazioni nervose periferiche dermoepidermiche (allodinie). In alcune forme di orticaria fisica, stimoli come caldo, freddo, pressione e sfregamento, possono attivare direttamente i recettori vanilloidi dei mastociti (termocettori e meccanocettori del tipo TRPV1, TRPV3, TRPV4 e soprattutto TRPV2) favorendo l’ingresso di calcio nella cellula, degranulazione e quindi liberazione dei mediatori chimici responsabili dei pomfi, del dermografismo e del prurito dell’orticaria (es. leucotrieni, PAF, istamina, sostanza P, prostaglandine, etc). Alterazioni dei recettori vanilloidi di cute e mucose, sono state descritte in diversi stadi della rosacea. Infatti i recettori vanilloidi della pelle sono coinvolti anche nella genesi di eritema e couperose. In dermatologia sperimentale è stato dimostrato che irradiando una coltura di cheratinociti umani con un fascio di luce blu avente lunghezza d’onda compresa tra 470 e 480 nm, rallenta il turnover cellulare epidermico attraverso un’aumentata espressione dei recettori vanilloidi TRPV1 di superficie. Questo meccanismo è molto importante in cronodermatologia, in quanto il turnover epidermico è normalmente più lento durante le ore diurne (luce blu e recettori vanilloidi) e più elevato durante la notte. La sensibilità dei recettori vanilloidi della pelle alla luce blu del giorno è molto importante anche ai fini terapeutici, per esempio nel caso della elioterapia (psoriasi, dermatite atopica, dermatite seborroica) e della terapia fotodinamica con luce blu (cheratosi attiniche). Alcune creme dermatologiche anti rossore contengono al loro interno delle reguline (TRP regulins) tra cui il l’isomero trans del 4 tert butilcicloesanolo, un alcol a 10 atomi di carbonio (C10H20O) in grado di inibire i recettori TRPV1 e di rallentare l’attività di alcuni neurotrasmettitori cutanei (per esempio endovanilloidi, sostanza P e istamina) e di alcune citochine proinfiammatorie e vasoattive (per esempio IL-1, Il-6 e IL-8). A livello cutaneo, l’ingenolo, una sostanza presente nel lattice dell’euforbia (cosiddetta erba lattaiola), induce apoptosi mediante l’attivazione dei recettori vanilloidi TRPV1 e modulazione delle protein chinasi δ-PKC e α-PKC. La resina di euforbia, è infatti utilizzata da secoli nella medicina popolare per il trattamento delle comuni verruche (Eufòrbo era il nome del medico che curava le verruche all’Imperatore Augusto). La resiniferatossina (RTX) presente nel lattice dell’euforbia è un noto agonista dei recettori vanilloidi TRPV1, più potente della capsaicina ma meno irritante e si lega sul dominio extracellulare S4 di questo importante recettore. Esistono anche rimedi naturali in grado di modulare la sensibilità vanilloide, come ad esempio angelicina, arcangina, archicina, arcangeficina, imperatorina, xantossolo, ostruttolo, ostenolo e ostolo, cumarine contenute in molte piante tra cui Cnidium monnieri e Angelica pubescens impiegate sia in fitoterapia che in medicina tradizionale cinese. In particolare l’ostolo esercita un’azione inibitrice sia sui recettori vanilloidi TRPV1 che sui recettori istaminergici cutanei. Su cute e mucose sensibili l’alcol etilico si comporta come un blando agonista dei recettori vanilloidi TRPV1, la cui attivazione determina una cute più infiammata (neuroinfiammazione e interleuchina 1β) e più sensibile (neurosensibilità e sostanza P). Gli antagonisti dei recettori TRPV1 potrebbero pertanto svolgere su cute e mucose una blanda azione antinfiammatoria (modulazione della neuroinfiammazione) e anestetica locale (modulazione della neurosensibilità). I recettori vanilloidi di cute e mucose sono coinvolti anche nella genesi del cosiddetto prurito nociplastico (abbassamento della soglia di attivazione dei mastociti) e nel dolore nociplastico (abbassamento della soglia di attivazione dei nocicettori). L’aggettivo nociplastico deriva dall’unione del termine latino nocēre (= danno), con il termine greco πλαστός (= sviluppo), e fu coniato nel 2016 per indicare quella componente dei fastidi legata unicamente a iperreattività dei recettori periferici, in assenza però di danni tissutali (come accade ad esempio nei pazienti con prurito nocicettivo o con dolore nocicettivo), e in assenza di lesioni dell’apparato somatosensoriale (come si verifica invece nelle persone con prurito neuropatico o con dolore neuropatico). L’attività dei recettori vanilloidi cutanei può essere modulata anche da cannabinoidi di origine naturale (per esempio fitocannabinoidi come il cannabinolo, il cannabigerolo, il cannabidiolo e il cannabicromene) e da alcuni cannabinoidi sintetici (per esempio oppioidi sintetici, piperazine, fenetilammine, amminoalchilindoli, catinoni sintetici, triptamine e piperidine). Negli ultimi anni, in dermatologia sperimentale vi è un crescente interesse per le canalopatie vanilloidi. La ricerca di nuove molecole non irritanti, attive sulla modulazione del sistema vanilloide cutaneo diventa particolarmente interessante in dermatologia, per il possibile impiego per il trattamento del prurito persistente (es. lichen simplex, dermatite atopica, prurigo nodulare, balanopostite, prurito intimo, prurito anale, etc) e delle cosiddette allodinie (es. sindrome della bocca urente, vulvodinia, penodinia, tricodinia, anodinia, acquadinia, etc) caratterizzate da una riduzione della soglia di attivazione del sistema nocicettivo.